Ферментопатические гипербилирубинемии - Диагноз

Болезнь Жильбера
Приблизительно у 1/3 больных жалобы отсутствуют, а у 2/3 отмечаются астенические явления и тупая боль в верхней половине живота. Печеночные знаки, как правило, отсутствуют. Печень нормальной консистенции, гладкая, безболезненная у 1/4 больных постоянно, но незначительно увеличена — край ее на 1—3 см выступает из-под реберной дуги. В периоды обострений такое же увеличение отмечается чаще, у 4/5 больных.

Селезенка нормальной консистенции, обычно нормальных размеров. Лишь у каждого 10-го больного она незначительно увеличена.

Картина периферической крови не изменена. Тем не менее у всех больных исследуются тесты, которые могут свидетельствовать о повышенном гемолизе: прямая и непрямая реакция Кумбса, определение ретикулоцитов, а также активности ЛДГ и концентрации гаптоглобина сыворотки крови. При нормальных показателях остальных цитолитических ферментов увеличение активности ЛДГ в подобной ситуации говорит в пользу повышенного гемолиза.

Основной признак болезни — умеренная гипербилирубинемия преимущественно или исключительно за счет увеличения содержания неконъюгированного (непрямого) билирубина. Чаще колебания уровня общего билирубина наблюдаются в пределах 25,6—59,8 мкмоль/л (1,5—3,5 мг%). Существенно реже встречаются повышения уровня билирубина до 119,7— 136,8 мкмоль/л (7—8 мг%). Обычно такие подъемы наблюдаются во время интеркуррентных инфекций, после операций, травм, употребления больших количеств алкоголя. Гипербилирубинемия выше 136,8 мкмоль/л (8 мг%) наблюдается как исключение. В подобных случаях можно предположить синдром Криглера — Найяра (II тип). Приблизительно у 1/4 больных непостоянно, в отдельных исследованиях определяется также небольшое (8,55—10,2 мкмоль/л, или 0,5—0,6 мг%) количество конъюгированного (прямого) билирубина. Чаще в этих случаях регистрируется гипербилирубинемическая форма хронического персистирующего гепатита, изредка — хронического активного или хронического алкогольного гепатита.

Цитолитические ферменты сыворотки крови в период ремиссии держатся на нормальных цифрах. В период обострения заболевания приблизительно у 1/4 больных отмечаются небольшое (не более 25—75%) повышение активности аминотрансфераз. Бромсульфалеиновая проба, как правило, оказывается нормальной.

Исключить болезнь Жильбера помогают отрицательные результаты провокационных тестов (нагрузка никотиновой кислотой и проба с ограничением энергетической ценности пищи).

Проба с ограничением энергетической ценности пищи. Исследуют билирубин сыворотки крови утром натощак (исходные данные). Далее в течение 2 сут больной получает питание с ограниченной энергетической ценностью — 400 ккал/сут. Затем, также утром натощак производят контрольное исследование билирубина сыворотки крови. Повышение уровня билирубина на 50% и более по сравнению с исходным рассматривается как положительный результат.

Проба с нагрузкой никотиновой кислотой. Исследуют билирубин сыворотки крови утром натощак (исходные данные). Далее вводят внутривенно 5 мл 1% раствора никотиновой кислоты. Через 5 ч производят контрольное исследование билирубина сыворотки крови. Повышение уровня билирубина на 25% и более по сравнению с исходным рассматривается как положительный результат.

Синдром Криглера — Найяра
Генетически обусловленное заболевание. Желтуха за счет неконъюгированного билирубина развивается у новорожденного рано и, появившись, быстро нарастает. Заметного увеличения печени и селезенки нет. Признаков повышенного гемолиза и анемии не определяется. Остальные функциональные пробы печени практически не изменены. Желчные пигменты в моче отсутствуют. Количество стеркобилина в кале уменьшено. Выделяют две разновидности заболевания.

Тип I. Гипербилирубинемия достигает 324—528 мкмоль/л (20—35 мг%), резкое ограничение (до исчезновения) билирубина в желчи. При тяжелых формах уже в первые 2 нед. жизни появляются признаки поражения центральных серых ядер. Энцефалопатия в этих случаях занимает в клинической картине доминирующее положение и приводит к смерти в течение нескольких недель или месяцев.

Тип II. Гипербилирубинемия чаще колеблется в пределах 136,8—376,2 мкмоль/л (8,0—22,0 мг%), определяется почти нормальное содержание билирубина в желчи, чрезвычайно редко наблюдаются ядерные поражения головного мозга.

Синдром Люси — Дрискола
У детей, вскармливаемых молоком матери, в отдельных семьях развивается гипербилирубинемия за счет неконъюгированного билирубина, достигающая максимально 342 мкмоль/л (20 мг%). Прекращение вскармливания ведет в течение нескольких дней к исчезновению желтухи.

Синдром Дубина — Джонсона
Обычно отмечается отчетливая субиктеричность склер. Печеночные знаки отсутствуют. Печень и селезенка нормальных размеров и консистенции, иногда незначительно увеличены.
В сыворотке крови наблюдается приблизительно одинаковое повышение уровня как конъюгированного (прямого), так и неконъюгированного (непрямого) билирубина. Обычно повышение содержания общего билирубина сыворотки крови достигает 68,4—136,8 мкмоль/л (4—8 мг%). Исследование аминотрансфераз, осадочных реакций, у-глобулина сыворотки крови дают нормальный результат. У части больных повышена активность щелочной фосфатазы и ГГТФ. В связи с нарушением желчьсекреционных процессов результаты бромсульфалеиновой пробы оказываются патологическими. По этим же причинам при пероральной холецистографии желчный пузырь не контрастируется. Прием ряда лекарств (пероральные контрацептивы, гризеофульвин), а также беременность усиливают желтуху.

Синдром Ротора
Основные характеристики этого синдрома практически аналогичны таковым при синдроме Дубина — Джонсона. Однако при пероральной холецистографии желчный пузырь обычно контрастируется, результаты бромсульфалеиновой пробы близки к норме.

Верификация диагноза, дифференциальный диагноз

Окончательный диагноз болезни Жильбера требует исключения стертой формы гемолитической болезни и хронического гепатита.

В решении этой задачи в последние годы приобретает важное значение исследование билирубина сыворотки крови методом тонкослойной хроматографии. Так, A. Sieg и соавт. (1986) установили, что доля неконъюгированного билирубина в концентрации общего билирубина у здоровых равна 84 ± 5%, при хроническом персистирующем гепатите — 75±6%, при хроническом гемолизе — 85±3%, при болезни Жильбера — 95±2%. Среди 28 лиц с болезнью Жильбера ни у одного доля конъюгированного билирубина не регистрировалась ниже 90%.

Радионуклидный тест. Исследование периода полувыведения ⁵¹Сr в эритроцитах при болезни Жильбера позволяет выявить сокращение этого периода на 20—25%, тогда как при гемолитической болезни период полувыведения сокращен на 35—40% и более.

Для уточнения диагноза необходима пункционная биопсия печени, с помощью которой выявляют нормальное строение печеночных балок. У ряда больных небольшое количество бурого пигмента (липофусцина) и жира в гепатоцитах, а также признаки активизации звездчатых (купферовских) клеток. Нередко морфолог по данным биопсии дает заключение о нормальной структуре печени.
Проводится стернальная пункция для исключения эритробластоза костного мозга, характерного для гемолитической анемии.

Неконъюгированные гипербилирубииемии, протекающие со значительным увеличением и уплотнением печени и селезенки, сразу исключают возможность болезни Жильбера как основного заболевания. То же касается наблюдений со значительными и стойкими гипертрансаминаземией и гипергаммаглобулинемией. Даже результаты однократной биопсии печени, не противоречащие диагнозу болезни Жильбера, в подобной ситуации не могут удовлетворить врача. Необходима повторная биопсия и наблюдение за больным в течение 6 мес. Именно такой вид наблюдения дает нередко решающую диагностическую информацию.

Наиболее сложна дифференциальная диагностика со стертыми формами гемолитических анемий. Гемоглобин, ретикулоциты и ЛДГ сыворотки крови обычно исследуют одновременно, троекратно, с интервалами 5—7 дней. Исследование теста с хромом выполняется обычно однократно.

Дифференциально-диагностические признаки болезни Жильбера и гемолитической анемии

Синдром Дубина — Джонсона. При пункционной биопсии печени в гепатоцитах выявляют отложение буро-оранжевого пигмента.