Содержание материала

«РЕДКИЕ» БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ
ГЕМОХРОМАТОЗ

Гемохроматоз - редкое заболевание, к сегодняшнему дню описано немногим более 1500 случаев. Оно известно довольно давно (с 1865 г.), сам термин «гемохроматоз» был предложен Реклингхаузеном в 1889 г. Этот термин в последующем привился. Однако он мало кого удовлетворял, и Кальк стал называть его даже бронзовым диабетом, повторив предложение, сделанное в свое время Мари в конце прошлого столетия. Гемохроматоз, в отличие от гемосидероза, который рассматривается как симптом других заболеваний, остается нозологической формой. Французские исследователи описали 135 гомозиготных случаев генетического гемохроматоза.
Заболевание обнаруживают у 1-2 на 10000 человек (в зарубежных руководствах сказано «у англосаксов»). Болеют чаще мужчины в возрасте от 40 до 60 лет. Очень редко болезнь возникает в более раннем возрасте, но при обследовании семей с отягощенной по гемохроматозу наследственностью можно выявить латентное течение заболевания или асимптоматическое повышение уровня железа в крови у молодых.

Этиология.

Суть метаболического дефекта, ведущего к усилению всасывания железа, доподлинно неизвестна. Рассматривают первичный (идиопатический) гемохроматоз и вторичную форму заболевания, которую... Вот здесь разное толкование: одни под вторичным понимают формирование гемохроматоза на фоне цирроза, другие - отложения железа при различных заболеваниях, которые можно рассматривать как гемосидерозы.

Патогенез.

В основе лежит расстройство регуляции механизма всасывания железа, в результате чего происходит его избыточное накопление в органах, что, в свою очередь, приводит к их реактивному поражению. В происхождении идиопатического гемохроматоза главенствующую роль генетических расстройств можно считать доказанной. Верифицирован ген, регулирующий накопление железа в организме. Установлена связь между гемохроматозом и гаплотипами HLA - А3, В7, В14. Наличие 2 из указанных гаплотипов у пробанда свидетельствует о высокой степени риска у сибсов.
Заболевание наследуется рецессивно, а фенотип появляется, по-видимому, у гомозигот. Однако вследствие разной степени экспрессии гена признаки заболевания могут возникнуть у гетерозигот.
Допускается возможность нарушения всасывания железа с изменениями синтеза трансферрина и транспорта железа, с генетически обусловленным изменением белковой молекулы и увеличением биосинтеза ферритина. Надо сказать, что в каждом органе имеется своя определенная специфика реакции. Наиболее характерной реакцией на избыточное отложение железа является разрастание соединительной ткани, т. е. фиброз. Более или менее законченная схема патогенеза представлена в известной книге Х. Поппера и Ф. Шафнер «Печень, структура и функции», вышедшей в 1956 г., Х. Поппер писал, что развитие цирроза печени при гемохроматозе есть процесс параллельный, и не всегда удается проследить патогенетическую связь между этими-процессами, т. е. он рассматривал возможность развития гемохроматоза без цирроза. Он предусматривал возможность предотвращения прогрессирования цирроза при активной терапии гемохроматоза. Рассматривается также нарушение естественного выведения железа, что приводит к его накоплению в организме. Кроме водорастворимого ферритина, откладывается еще гемосидерин, меланин и липофусцин.

Морфология.

Отмечается пигментация различной выраженности кожи, внутренних органов, в том числе печени. В печени чаще всего обнаруживается морфологическая картина мелкоузлового цирроза, на фоне которого в гепатоцитах выявляются крупные гранулы желтовато-коричневого пигмента. Часть гранул содержит гемосидерин. Гранулы пигмента накапливаются также в клетках Купфера, в синусоидах (рис. 11). В соединительной ткани много макрофагов. Интересна одна деталь. Чем более клетки «нагружены» пигментом, тем меньше в них выражена активность.
Вы уловили, что при гемохроматозе общая архитектоника печени нарушена, как при циррозе. В то же время при гемосидерозе архитектоника печени сохранена.

Клинические проявления.

Основные клинические синдромы: мелкоузловой цирроз печени, пигментация кожи, сахарный диабет II типа и гиперсидеремия. Отложение железа при этом имеет место не только в печени, но и в сердце, в поджелудочной железе, в слюнных железах, в коре надпочечников, в почках, в легких и в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. Отложение пигментов в значительной степени определяет внешние проявления заболевания.
В клинической картине заболевания рассматривают несколько синдромов. Наиболее демонстративно поражение кожи, у 25% больных, это - первый симптом болезни. Кожа бледно-серого цвета, позже она темнеет, приобретает бурый оттенок, становится сухой, лоснящейся. По мере прогрессирования заболевания цвет кожи в значительной мере меняется и определяется отложением меланина в сочетании с гемосидерином. Складки кожи и ладони лишены пигментации.
Второй, очень важный синдром - поражение печени. Печень уплотняется, увеличивается. В большинстве случаев вырисовывается клиническая картина цирроза. Селезенка увеличивается преимущественно при циррозах, особенно в случаях формирования портальной гипертензии.
Далее следует сказать о поражении поджелудочной железы. Это довольно постоянный симптом гемохроматоза, он наблюдается у 80% больных. Поражается, главным образом, инкреторный аппарат - островки Лангерганса. Обычно этот диабет компенсируют инсулином, хотя возможны и инсулинорезистентные формы. В патогенезе диабета при гемохроматозе важную роль играет сочетанное поражение гипофиза и надпочечников (в последнем случае гипергликемия снижается). Параллелизм в развитии сахарного диабета и цирроза печени отсутствует. У каждого конкретного больного эти процессы могут идти, опережая друг друга. Публикуемые Кальком закономерности основаны на большом числе анализируемых больных.
Гемохроматоз клинически обычно развивается по следующей схеме: обычно вначале выявляется картина сахарного диабета, затем клинически возникают поражения печени, далее картина гемохроматоза обретает уже законченный характер.
Четвертый, чрезвычайно важный синдром, в разной степени определяющийся практически у всех больных - это поражение сердца. Тот же Кальк отмечал, что поражение сердца возникает на более поздних этапах формирования гемохроматоза. По другим данным, поражение сердца возможно в молодом возрасте. При отложении железосодержащего пигмента в миокарде (у 15-17% больных) возникают вторичные дистрофические и склеротические изменения, что ведет к нарушению сократимости. Этот синдром напоминает кардиомиопатию. Поражение сердца проявляется в дилатации и гипертрофии миокарда, возможными расстройствами ритма, электрокардиографически - снижением общего вольтажа, уменьшением и даже появлением отрицательных зубцов Т.
Закономерно встречается синдром гипогенитализма. Частота этого синдрома у больных гемохроматозом достигает 50% и проявляется импотенцией, выпадением волос, атрофией яичек.

Осложнения.

Сравнительно редко у больных развивается диабетическая кома. Гораздо чаще - расстройство сердечной деятельности, возможно развитие некоронарогенных инфарктов миокарда. Но, пожалуй, на первом месте стоят нарушения ритма. Несмотря на такую заметную полиорганность проявлений, поражения сердца являются наиболее опасными. Существует определенная закономерность: с момента выявления сердечной недостаточности продолжительность жизни больных редко превышает один год. Печеночная кома развивается сравнительно редко, больные обычно успевают погибнуть от других осложнений, в частности, от кровотечений из расширенных вен пищевода.

Диагностика.

Болеют преимущественно мужчины (в 20 раз чаще женщин!). Особенностью заболевания является большой разрыв между временем его возникновения и появлением первых клинических симптомов. Симптомы гиперсидеремии, т.е. повышения содержания железа в крови (обычно не менее, чем в 2 раза) выявляются существенно раньше, чем первые клинические проявления заболевания. Диагноз можно установить даже при наличии только 1 симптома - очень длительно нерассасывающихся кровоподтеков.
Высокий уровень железа в крови в сочетании с характерной гиперпигментацией и тем набором клинических признаков, о которых уже сообщалось (поражение поджелудочной железы, печени, сердца) делает диагноз гемохроматоза достоверным. Специальные пробы, к сожалению, дают сравнительно немного. Например, функциональные пробы печени длительно остаются нормальными, исследование сахарной кривой также не выявляет никаких специфических для гемохроматоза изменений, это обычные изменения при сахарном диабете. Уменьшается выделение 17-кетостероидов с мочой, но это тоже нельзя назвать патогномоничным симптомом. Более ценно повышение содержания железа в крови и тем более в тканях. Наиболее доступна для исследования печень. Делают биопсию поджелудочной железы, но это гораздо сложнее, а при биопсии печени со специальной окраской препаратов на железо выявляются отложения железа с очень большой достоверностью.
Биопсия печени с определением концентрации железа в ней является наиболее достоверным методом исследования при гемохроматозе. Недавно в качестве альтернативных неинвазивных методов оценки степени накопления железа стали использовать метод ядерно-магнитно-резонансной томографии. Последний по чувствительности превосходит определение ферритина в сыворотке, хотя для скринингового исследования этот метод имеет много преимуществ.
По нашему опыту, во всех случаях диагностики гемохроматоза мы шли по пути морфологического и гистохимического исследования печени. Предложена и биопсия двенадцатиперстной кишки, но следует учитывать, что положительные находки позволяют поставить диагноз, а отрицательные находки не исключают наличия гемохроматоза. Предлагают морфологическое исследование кожи, но в ней находят не столько железо, сколько избыточное отложение меланина. Наличие морфологических находок в сочетании с общей клинической картиной делает диагноз достаточно убедительным.
Возможно выявление ряда неспецифических изменений, часто встречающихся при гемохроматозе. Имеется в виду атрофия кожи, картина мелкоузлового цирроза печени, накопление железа в костном мозге (при стернальной пункции в мазке находят свободное железо). В редких случаях с преимущественным поражением сердца диагноз гемохроматоза может быть поставлен без биопсии миокарда.
Характер патологических изменений показателей функции печени зависит от того, как далеко зашла болезнь, и от сопутствующего повреждения других органов, например поджелудочной железы.

Лечение.

Давно уже было замечено, что избыток белка в диете способствует уменьшению накопления железа и некоторому улучшению его выведения, поэтому рекомендуется диета с достаточным или даже с избыточным содержанием белка. Далее, рекомендуют массивное (до 500 мл) кровопускание, позволяющее вывести избыточное количество железа. Такие большие кровопускания в период обострения процесса рекомендуют делать еженедельно, естественно, дополняя их обратным введением плазмы. Однако снижение гемоглобина на 10% от исходной величины уже диктует прекращение этого способа лечения гемохроматоза. Надежнее контролировать уровень сывороточного железа: при его снижении до 14,3-17,9 ммоль/л кровопускания следует прекратить.
Из лекарственных препаратов рекомендуется десферрал (десферроксамил). Он образует труднорастворимые комплексы железа, которые выводятся с мочой. Препарат вводится внутримышечно или внутривенно капельно ежедневно по 10 мл 10% раствора. Для удаления железа из организма могут быть также использованы плазмаферез и гемосорбция.
Как ни прискорбно, иной патогенетической терапии нет. Но врачу есть чем заняться, поскольку клинические проявления гемохроматоза более, чем серьезные: поражения сердца, цирроз, диабет.