Содержание материала

ДОПАН — DOPANUM
Синоним·. Chloraethylaminouracil.
Допан — оригинальный отечественный препарат, относится к алкилирующим соединениям группы хлорэтиламинов. Он представляет собой 4-метил-5-(ди-(2-хлорэтил)амино)-урацил.
Допан

Обоснованием к синтезу подобных веществ послужила гипотеза о возможности усиления противоопухолевых свойств хлорэтиламинов путем присоединения их к природным гетероциклическим соединениям, играющим значительную роль в обмене веществ. Так были синтезированы хлорэтиламинные производные пиримидина.
У допана две хлорэтиламинные группы связаны с остатком 6-метилурацила. Препарат представляет собой белый с желтовато-серым оттенком мелкокристаллический порошок горького вкуса, без запаха, малорастворим в спирте, практически нерастворим в воде, эфире.

Фармакологические свойства и противоопухолевое действие.

В связи с плохой растворимостью в физиологических растворителях допан как в эксперименте, так и в клинике применяется перорально. Для исследовательских целей он используется также в виде 0,1—0,01 %-й взвеси в 1—2 %-м крахмальном клейстере. Препарат довольно токсичен, с малой широтой терапевтического действия и низким химиотерапевтическим индексом. Особенностью допана является его избирательное действие на миелоидная ткань Угнетение кроветворения обратимо и выражается, прежде всего, в нарушении гранулоцитопоэза, затем — лимфопоэза и в меньшей степени — эритро- и тромбоцитопоэза. В периферической крови развивается лейкопения, обусловленная уменьшением общего количества псевдоэозинофилов, а также лимфоцитов. При выраженных изменениях в крови и костном мозге наблюдается аплазия миелоидной ткани.
Под влиянием препарата в летальных дозах у животных развивается также заметная атрофия лимфоидной ткани в селезенке, лимфатических узлах, тимусе и слизистой оболочке кишечника. Причиной псевдоэозинопении являются задержка созревания и торможение деления миелоцитов, а лимфопения является следствием задержки деления и разрушения лимфоцитов. Степень угнетения гемопоэза находится в прямой зависимости от применяемой дозы препарата.
Отмечена высокая обратимость изменений, вызванных допаном, в кроветворных органах. После восьмикратного ежедневного введения препарата кроликам в дозе 0,5 мг/кг уже через 2—3 сут общее содержание лейкоцитов крови достигает нижней границы нормы и удерживается на этом уровне до 10 сут. а затем число лейкоцитов полностью восстанавливается. Скорость восстановления разных форм лейкоцитов неодинакова. Очень быстро (через 2 сут) восстанавливается абсолютное количество псевдоэозинофилов, значительно медленнее происходит восстановление числа лимфоцитов, которое даже через 2 недели не достигает фоновых показателей.
Степень угнетения допаном отдельных клеточных форм лейкоцитов связана и с глубиной возникающей лейкопении. При неглубокой лейкопении абсолютное количество лимфоцитов снижается больше, чем число гранулоцитов. При умеренной лейкопении в одинаковой мере нарушаются лимфопоэз и гранулоцитопоэз. В случае развития глубокой лейкопении содержание гранулоцитов снижается сильнее, чем лимфоцитов.
Допан обладает и высокой обратимостью общего токсического действия: за 24 ч она составляет 100 %, тогда как обратимость противоопухолевого действия почти в 3 раза ниже — 32 %.
Допан в МПД не нарушает диурез, не вызывает резко выраженных изменений электрокардиограммы, а также артериального давления у кроликов. Лишь при длительном применении препарата в субтоксических, а чаще в токсических дозах выявляются сдвиги в характере и величине зубцов ЭКГ, свидетельствующие о наличии дистрофических изменений в сердечной мышце, а также нарушения выделительной функции почек, носящие фазовый характер. В токсических дозах допан продлевает реакцию кровяного давления на ацетилхолин и особенно на адреналин, несколько изменяет условно-рефлекторную деятельность животных с преобладанием процессов торможения.
В МПД препарат вызывает быстрое, но неглубокое снижение функциональной активности ретикулярных клеток печени при довольно умеренных морфологических изменениях, которые полностью нормализуются на 10—15-е сутки.
Допан в эксперименте проявил высокую противоопухолевую активность в отношении широкого спектра перевивных опухолей различного гистогенеза и строения вплоть до полного рассасывания некоторых из них. Степень активности при различных опухолях и у разных животных неодинакова и в значительной мере зависит от массы опухоли в начале проведения химиотерапии.
Наибольшую активность допан проявил в отношении саркомы 45 крыс — при курсовом 18—20-дневном введении допана в оптимальной лечебной дозе рост опухоли прекращается полностью. В случае, если к началу лечения масса опухоли достигала в среднем 1 г (1 % массы тела), то у 90—100 % животных происходило полное рассасывание опухолей и в течение 4—5 месяцев рецидивов не отмечалось. При начале лечения в более поздние сроки, когда масса опухоли достигает 4—8 % массы тела, процент рассосавшихся опухолей снижается либо они лишь значительно уменьшаются в размерах.
Процесс излечения допаном саркомы 45 морфологически проявляется в глубоких изменениях как паренхимы, так и стромы опухоли. Наиболее ранним признаком повреждения является снижение митотической активности, распад ядер на капли нуклеопротеида, а в дальнейшем — гибель отдельных опухолевых клеток, которые подвергаются лизису при повышении активности щелочной фосфатазы. На месте рассосавшейся опухоли разрастается коллагеновая ткань, образующая рубец.
Эффективно зарекомендовал себя допан при лечении карциномы Уокера (98 %), саркомы Йенсена (95,4 %), полиморфно-клеточной саркомы Таращанской (93 %), карциномы Герена и остеогенной саркомы (87 %), довольно устойчивой к химиотерапии карциномы Эрлиха (до 84 %), карциномы молочной железы МАП (73 %). Рост саркомы М-1 тормозится на 59 —69 %, лимфосаркомы Плисса — на 61, аденокарциномы молочной железы РСМ — на 57, слизистого рака печени — на 54,3, саркомы Крокера — на 53 %. Слабое антибластическое действие проявил препарат при лечении перевивной гепатомы XXII (37 %), индуцированных ДМБА сарком крыс и аденокарциномы кишечника SB-1. Заметное торможение развития опухолевого процесса вызывает препарат у кроликов с карциномой Брауна — Пирс.
Обладая значительной противоопухолевой активностью в отношении ряда перевивных солидных опухолей, допан в то же время не проявляет отчетливого противолейкозного действия. Резистентными к допану оказались штаммы хондросаркомы и ангиосаркомы человека, гетеротрансплантированные на крысах.
Препарат проявляет цитостатическое действие на опухолевые клетки и в условиях in vitro. При 1-часовой инкубации 10 мг/г допана с тканью саркомы 45 последняя полностью теряет свои онкогенные свойства и не подлежит дальнейшей трансплантации.
При проведении химиотерапии допан может вызывать также общие изменения в организме. Применение препарата в терапевтических курсовых дозах приводит к развитию умеренной быстрообратимой лейкопении. Причем у здоровых животных нарушение гемопоэза выражено сильнее, чем у животных с опухолью, что позволяет предположить связывание препарата с опухолевой тканью. Гипоплазия кроветворных и лимфоидных органов также выражена нерезко. Существенных изменений кровяного давления, сердечной деятельности, диуреза не отмечается. Не выявлено нарушений также со стороны вегетативной нервной системы. Что касается условно-рефлекторной деятельности, то в период введения препарата она протекает на высоком уровне с преобладанием процессов возбуждения.
Допан приводит к угнетению фолликулостимулирующей функции гипофиза, понижению уровня гормона, что оказывает в свою очередь ингибирующее действие на пролиферативные процессы в опухоли.
Фармакокинетика. Введенный перорально допан довольно длительное время циркулирует в кровеносном русле и через несколько часов обнаруживается во всех органах и тканях, в том числе и в опухоли. Распределение 14С-допана происходит неравномерно. Максимум радиоактивной метки через 3 ч накапливается в костном мозге и печени, высокая активность — в кишечнике и желудке, несколько меньше — в почках, селезенке, крови, легком, сердце. Наименьшее содержание препарата — в лимфатических узлах и ткани головного мозга. В костном мозге и печени высокая радиоактивность определяется довольно длительно (до 50 сут), со временем она даже возрастает почти вдвое. Через 2 сут концентрация меченого препарата во всех органах, за исключением костного мозга, печени и пищеварительного тракта, значительно снижается. В лимфатических узлах радиоактивность на протяжении двух месяцев невелика. Избирательное и стойкое во времени накопление допана в некоторых органах находит отражение в тех нарушениях, которые возникают в организме, а также в последействии препарата на кроветворение.
Выводится из организма допан в основном кишечником, а также почками. Наибольшее количество допана выделяется в течение первых суток с мочой, затем экскреция его постепенно снижается. С калом 14С-допан выделяется преимущественно в течение первых 2 суток. В общем суточная экскреция метки постоянна, но если выделяется много радиоактивности кишечником, то значительно меньше — почками, и наоборот. Примечательно, что препарат экстрагируется с мочой в неизмененном виде.

Механизм действия.

Одним из важных звеньев в механизме антибластического действия допана является то, что он, как и другие алкилирующие соединения, оказывает существенное влияние на содержание и интенсивность биосинтеза нуклеиновых кислот. Под влиянием препарата в нормальных тканях здоровых и опухолевых животных обычно происходит более или менее выраженное снижение содержания ДНК и РНК. Однако в селезенке это снижение несущественно, а в слизистой тонкого кишечника уровень РНК даже несколько повышается. Наиболее резистентным к действию препарата оказался нуклеиновый обмен в ткани печени, что согласуется с отсутствием существенных функциональных и морфологических изменений в этом органе.
Значительное понижение интенсивности биосинтеза, а также уменьшение содержания нуклеиновых кислот, главным образом РНК, обусловлено тем, что скорость включения предшественников в РНК на порядок выше, чем в ДНК. Показано, что основным звеном блокирования синтеза РНК и ДНК под влиянием допана в клетках асцитного рака Эрлиха является процесс конденсации нуклеозидтрифосфатов в макромолекулы нуклеиновых кислот под действием РНК- и ДНК- полимераз. Препарат вызывает 50 %-е торможение включения 3Н-урицина и 14С-аденина. По мере повышения его концентрации происходит перераспределение метки за счет накопления меченых предшественников нуклеиновых кислот в кислоторастворимой фракции в форме нуклеозидтрифосфатов, радиоактивность которых увеличивается  более чем в 2 раза. В процессе алкилирования допаном молекулы ДНК образуются сшивки между ДНК и ядерными белками опухолевых клеток.
Допан приводит к угнетению дыхания и гликолиза в клетках опухолей, чувствительных к препарату, тогда как в устойчивых вариантах тех же опухолей изменения аэробного гликолиза и дыхания незначительны. Причем на начальных стадиях химиотерапии торможение дыхания выражено более отчетливо, чем торможение гликолиза. Причинами торможения дыхания и гликолиза могут быть нарушение синтеза и уменьшение содержания дифосфопиридиннуклеотида (ДПН), которые, возможно, возникают в результате изменения ферментативных процессов и функции клеточных ядер опухоли. Между этими процессами существует прямая коррелятивная связь. О нарушении функции ядра опухолевой клетки свидетельствует наличие хромосомных мостиков, отчетливо выраженных на стадии анафазы, и поперечного связывания хромосом. В структурных повреждениях хроматина ядра под влиянием допана нарушается специфическая связь ДНК — белок, главным образом между ДНК и функциональными белками кислой природы. В этом аспекте допан оказался на порядок менее активным, чем эмбихин, но в 2,5 раза активнее сарколизина.
Немаловажное значение, по-видимому, имеет то, что под влиянием допана повышается антигенность клеток опухоли и образуется больше антител, способствующих распаду и лизису опухолевой ткани. В осуществлении противоопухолевого эффекта допана определенную роль играет способность препарата связываться нормальными и опухолевыми тканями, а затем освобождаться в активном состоянии. In vitro допан довольно быстро связывается гомогенатами опухоли.

Показания к применению.

В клинике допан проявляет выраженную активность при лимфогранулематозе, хроническом миелолейкозе (особенно сублейкемических формах), с выраженной спленомегалией и в меньшей мере — при ретикулосаркоме и лимфосаркоме, а также хроническом лимфолейкозе.
При лимфогранулематозе непосредственный клинический эффект можно получить более чем в 80 % случаев. Наряду с субъективным улучшением общего состояния у больных значительно уменьшаются в размерах, а то и перестают определяться увеличенные лимфоузлы, исчезает зуд, нормализуется температура. Ремиссии длятся 1—2 года, а иногда и более. В случаях рецидива либо неполного лечебного эффекта проводят повторные курсы химиотерапии допаном, дополняя лечение другими антибластическими средствами (винбластин, натулан и др.) или лучевой терапией.
При злокачественных лимфомах эффект менее стойкий, ремиссии редко сохраняются более полугода. В случае лейкемизации процесса проводить лечение допаном не рекомендуется. Не следует также применять этот препарат при властной фазе хронического миелолейкоза.

Способ применения и дозы.

Допан применяют только перорально в виде таблеток, желательно на ночь, запивая таблетку киселем. В зависимости от общего состояния больного, переносимости препарата и течения опухолевого процесса суточная доза допана для взрослых может варьировать от 6 до 10 мг через каждые 5 дней после еды. Ослабленным больным с малой массой тела, низким содержанием лейкоцитов и после ранее проведенной лучевой или химиотерапии рекомендуется давать малые дозы (по 6 мг). В начале курса лечения хронического миелолейкоза назначают более высокие дозы допана — 10—15 мг, постепенно снижая их. Курс лечения обычно включает 5—8 приемов препарата в общей дозе 50—80 мг, но в индивидуальных случаях  курсовая доза может варьировать от 0,03 до 0,13 г (30—130 мг). Для детей дозу препарата определяют из расчета 0,1—0,2 мг/кг.

Побочное действие.

У некоторых больных через 5—12 ч после приема допана появляются снижение аппетита, тошнота и рвота. При повышенной чувствительности больного к препарату, длительном его применении или передозировке может развиться лейкопения, обусловленная гранулоцитопенией, а также тромбоцитопения. Препарат обладает последействием, причем постепенное снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов крови может продолжаться и после прекращения лечения. Угнетение кроветворения обычно носит обратимый характер, и в течение 2—4 недель наступает его нормализация. Препарат не вызывает существенных нарушений красной крови.

Противопоказания.

Допан противопоказан при формах лимфогранулематоза, протекающих при пониженном количестве лейкоцитов и тромбоцитов, у больных с далеко зашедшей стадией заболевания, при резком истощении. Не следует также применить препарат при обострении хронического миелолейкоза (появлении большого количества гемоцитобластов), при быстротекущих формах лимфогранулематоза, а также при острых лейкозах.

Форма выпуска и хранение.

Допан выпускается в таблетках, содержащих по 0,002 или 0,005 г (2 и 5 мг) препарата. Хранить его необходимо в прохладном и защищенном от света месте. В упаковке 35 таблеток.
Rp.: Dopani 0,002 D. t. d. № 35 in tabul.
S. По 3—5 таблеток через 5 дней (после еды).