Содержание материала

МЕРКАПТОПУРИН - MERCAPTOPURNUM
Синонимы: Леупурин, 6-меркаптопурин, 6-МП, Ismipur, Leopurin, Leukerin, Leupurin, Mercaleukin, Mercalkukine, Mercamurine, 6-Mercaptopurine, Mercapurene, Mercapurin, Mercaputene, Mern, 6-MP, Mycaptine, Nerin, NSc-755, Purinethol, Purine-6-thiol.
Меркаптопурин
Меркаптопурин — противоопухолевый препарат из группы антиметаболитов, является одним из наиболее активных антагонистов пуринового обмена.

 Препарат представляет собой аналог аденина и гипоксантина — главных предшественников синтеза нуклеиновых кислот.
По химической структуре он близок естественным пуриновым основаниям является их конкурентным антагонистом и проявляет в организме антиметаболическое действие Это желтый кристаллический порошок без запаха, почти нерастворим в воде, спирте, эфире, хлороформе и ацетоне, растворим в горячей воде, растворах щелочей и аммиака.

Фармакологические свойства и противоопухолевое действие.

В связи с плохой растворимостью в воде и физиологических растворителях меркаптопурин в эксперименте и клинике применяется обычно перорально. Это препарат средней токсичности. В токсических дозах он вызывает картину подострой интоксикации. После введения меркаптопурина животным в полулетальной дозе последние перестают принимать пищу, становятся малоподвижными, теряют в весе, у них
появляется диарея, развиваются резкая лейкопения, тромбоцитопения и ретикулоцитопения. Интоксикация проявляется главным образом в угнетении кроветворения и нарушении деятельности пищеварительного тракта. Морфологически это выражается в гипоплазии костного мозга, атрофии лимфоидной ткани, дегенеративных изменениях слизистой оболочки кишечника и паренхимы печени. Указанные изменения обратимы, и регенераторные процессы протекают довольно быстро. При этом происходит интенсивная пролиферация лимфоидных клеток, приводящая к плазматизации лимфоузлов, селезенки и тимуса.
Установлено отчетливое иммунодепрессивное действие меркаптопурина, подавляющего процесс трансформации малых лимфоцитов в большие лимфобласты, способные продуцировать антитела или вступать в реакцию с антигеном. Препарат проявляет также эмбриотоксическое и тератогенное действие. У беременных крыс он вызывает нарушение эмбриогенеза, приводя к увеличению постимплантационной гибели зародышей и аномалиям развития.
В высоких и терапевтических дозах меркаптопурин вызывает нарушение обмена ряда микроэлементов —никеля, цинка, меди, молибдена, марганца — и приводит к их дефициту, что связывают с недостаточным их поступлением и усиленной кишечной элиминацией из организма, а также перераспределением их между плазмой крови и тканями.
Обладая низкой избирательностью действия, меркаптопурин вызывает угнетение кроветворения. В токсических дозах, близких к LD50, препарат при однократном введении уже на 2-е сутки вызывает у крыс снижение общего количества лейкоцитов на 35—40 % главным образом за счет числа лимфоцитов, тогда как количество нейтрофилов превышает в эти сроки исходные показатели. Лейкопения сохраняется в течение 8—10 сут с максимумом депрессии на 4—5-е сутки (до 50 %). При этом наблюдается также уменьшение числа нейтрофилов. Достоверного снижения содержания эритроцитов и гемоглобина не отмечается, хотя несколько уменьшается уровень тромбоцитов крови, возникает выраженная ретикулоцитопения, которая нормализуется обычно через 8—9 сут.
Препарат обладает выраженным миелоингибирующим действием. В костном мозге снижается общее количество миелокариоцитов. Отмечается заметное угнетение гранулоцитопоэза, обусловленное в основном уменьшением содержания незрелых форм нейтрофильного ряда. Уменьшается абсолютное число бластных клеток. Наиболее чувствительными к меркаптопурину оказались гранулоцитарный и эритроцитарный ростки, менее чувствительным —мегакариоцитарный росток. В костном мозге доминируют лимфоидные формы, увеличивается содержание плазматических клеток. Начиная с 7—10-х суток происходит постепенная нормализация всех ростков гемопоэза, завершающаяся через 3—4 недели.
Противоопухолевое и антилейкозное действие меркаптопурина доказано на широком спектре перевивных опухолей и лейкозов. Отчетливый терапевтический эффект обнаружен при солидных опухолях, главным образом эпителиального происхождения:аденокарциноме 755 и карциноме Е 0771, карциносаркоме Уокера, карциноме Флекснер Джоблинга, эпидермоидной карциноме мышей. Выраженное ингибирующее действие меркаптопурин оказывает также при саркоме 180 и саркоме Е-39 мышей. Значительный эффект получен при асцитной опухоли яичника крыс (ОЯ), а также на культуре линии CAov — клеток рака яичника человека. Чувствительными к препарату оказались асцитная форма лейкоза 5178, лимфолейкоз L-1210, миелолейкоз крыс.
Заметно угнетая развитие лейкемического процесса у животных, препарат тормозит нарастание количества незрелых форм клеток крови, хотя не всегда удается достичь полного излечения. В результате успешной терапии отмечается значительное увеличение продолжительности жизни животных. Малочувствительны к меркаптопурину лимфома ЛИО-1, лейкоз 4946, лейкоз NK/Ly и карцинома Эрлиха. В то же время саркомы и лимфосаркомы крыс, саркома 37 мышей, а также меланома, гепатома, вирусная лейкемия Молони, гемоцитобластов La оказались нечувствительными к препарату. Меркаптопурин оказывает цитотоксическое действие на микроорганизмы, в частности тормозит рост молочнокислой палочки (L. casei).
Морфологически в чувствительных к препарату опухолях наблюдаются дискомплексация клеток и выраженные деструктивные изменения в них с явлениями кариопикноза и кариорексиса. Гистохимически в ядрах опухолевых клеток отмечено уменьшение содержания ДНК. Наиболее отчетливые и ранние ультрамикроскопические изменения препарат вызывает в структуре ядра опухолевых клеток (аденокарцинома 755). Уже через 6 ч после введения препарата в субтоксической дозе уменьшается электронная плотность ядер, обнаружено перераспределение в них хроматина, увеличивается количество инвагинаций. В эндоплазматической сети наблюдаются набухание и фрагментация канальцев, их вакуолизация. Изменения митохондриального аппарата клеток опухоли выражены нерезко и наступают позднее. Лишь через 4 сут происходит уменьшение содержания свободных и связанных рибосом. Повреждение клеточных органоидов после обработки меркаптопурином сопровождается увеличением количества лизосом и цитолизом. Ультраструктурные изменения довольно стойкие и продолжительные.
Общее токсическое действие меркаптопурин проявляет и после курсового введения в терапевтических дозах. При этом отмечаются задержка роста животных и даже некоторое уменьшение их массы.
Направленность изменений гемопоэза сохраняется, однако выражены они в значительно меньшей степени. Содержание лейкоцитов крови снижается лишь на 20 %, ретикулоцитопения, как правило, не возникает, угнетение миелоидного и эритроидного ростков выражено нерезко, хотя митотический индекс при этом несколько уменьшается. Регенераторные процессы всех ростков гемопоэза завершаются в течение 7—10 сут.
После курсового применения у животных меркаптопурин приводит к повышению гемокоагулирующих свойств крови, значительному ингибированию ее фибринолитической активности, тогда как при однократном введении существенных сдвигов в свертывающей системе крови не выявлено.
Препарат в эксперименте проявляет противовоспалительное действие, которое не всегда коррелирует с количеством циркулирующих гранулоцитов или лимфоцитов.
Меркаптопурин оказывает токсическое влияние как на тимус-зависимые, так и на тимус-независимые лимфоидные элементы. При этом нарушается гемодинамика — возникает малокровие красной пульпы селезенки, активируется распад эритроцитов появляется большое количество сидероцитов. Иммунодепрессивное действие препарата проявляется в снижении титра преципитинов сыворотки крови, уменьшении количества и активности плазматических клеток, ответственных за синтез антител, увеличении содержания нейраминовой кислоты в сыворотке, что свидетельствует о десенсибилизирующем действии препарата и подавлении аллергических реакций замедленного типа.

Длительное введение меркаптопурина собакам и кроликам вызывает выраженное угнетение канальцевой секреции. У собак это не сопровождается нарушением диуреза и фильтрации, у кроликов — наоборот. У здоровых грызунов в лечебных дозах препарат не вызывает изменений функций почек.
Высокая гепатотропность меркаптопурина приводит к нарушению многих функций печени — поглотительно-выделительной, белковообразовательной, пигментной, углеводной и др. Общее содержание белка в крови снижается, уменьшается концентрация альбуминов, γ-глобулинов и увеличивается содержание α-глобулинов. О токсическом повреждении печени и частом возникновении желтух при лечении меркаптопурином свидетельствуют клинические данные.

Фармакокинетика и метаболизм.

Меркаптопурин, меченный по 35S и 14С, после перорального применения быстро всасывается из пищеварительного тракта. Лишь небольшая часть препарата включается в нуклеиновые кислоты нормальных тканей и опухоли а значительное количество его спустя короткое время выделяется с мочой в неизмененном виде либо в виде продуктов его расщепления.
При внутривенном введении меркаптопурина концентрация метки в крови начинает снижаться уже в первые минуты. Период ее полувыведения из плазмы 24—45 мин. Около 20 % препарата в кровеносном русле связывается белками плазмы. Несмотря на низкую степень ионизации, препарат с трудом проникает через гематоэнцефалический барьер и слишком токсичен для интраторакального введения. В довольно высоких концентрациях радиоактивная метка определяется в ткани опухоли. Чувствительные к препарату опухоли включают меркаптопурин в ДНК клеток в сотни раз интенсивнее, чем устойчивые, а скорость элиминирования его из ДНК чувствительных опухолей довольно низкая.
В организме меркаптопурин быстро подвергается биотрансформации, превращаясь под действием ксантиноксидазы в 6-тиомочевую кислоту. Препарат выводится почками.
Через час в моче обнаруживается 39% неизмененного меркаптопурина, 36 % 6-тиомочевой кислоты, 13 % неидентифицированная продуктов и следы неорганического сульфата.
Пока ано, что радиоактивный меркаптопурин включается в ДНК и РНК: в частности, в ДНК незрелых клеток больных хронической миелоидной лейкемией он определяется примерно в течение 2 недель.
Характерная особенность метаболизма меркаптопурина заключается в том, что под действием ферментов опухолевых и лейкозных клеток он проходит «летальный синтез», превращаясь при этом в биологически активные нуклеотиды, являющиеся ингибиторами жизненноважных ферментов. Установлено несколько путей биотрансформации препарата. В начальной фазе меркаптопурин под действием ксантиноксидазы превращается в тиоксантин, а затем в тиомочевую кислоту (путь дезактивации препаратов), при этом образуется 6-метилтиопурин.
Под действием фермента «летального синтеза» гипоксантин- гуанинфосфорибозилтрансферазы меркаптопурин превращается в соответствующий рибонуклеотид — меркаптопурин-рибозид-фосфат (МПРФ), который ингибирует синтез пурина de novo, осуществляя превращение фосфорибозилпирофосфата в фосфорибозиламин. Рибонуклеотид меркаптопурина (МП) также является ингибитором превращения инозиновой кислоты в гуаниловую и адениловую кислоты.

Метаболический блок под действием меркаптопурина осуществляется на стадии, предшествующей превращению ИМФ в АМФ и ГМФ. Наиболее вероятной признана конкуренция между меркаптопурином и гипоксантином за фермент, катализирующий превращение гипоксантина в ИМФ. Меркаптопурин под действием соответствующих ферментов может превращаться в нуклеотиды 6-тиогуанина, в форме его трифосфата вступать в РНК- и ДНК-полимеразные реакции и включаться таким образом в нуклеиновые кислоты. Хроматографически идентифицировано свыше 50 продуктов метаболизма меркаптопурина.
В клетках чувствительных к препарату тканей и опухолей меркаптопурин быстро превращается в нуклеозиды, нуклеозид-моно-, нуклеозидди- и нуклеозидтрифосфаты и с помощью фосфорилаз включается в нуклеиновые кислоты. Устойчивые ткани и клетки не способны ни к тому, ни к другому.

Механизм действия.

Меркаптопурин является типичным конкурентным ингибитором пуринового обмена. Противоопухолевая и антилейкемическая активность связана с его ролью быть антиметаболитом пуринов. Будучи близким по строению аденину (6-аминопурину) и гипоксантину (6-оксипурину) и являясь структурным аналогом этих соединений, меркаптопурин, попав в организм, активно включается в пуриновый обмен и тем самым вызывает нарушение синтеза нуклеиновых кислот. Особенно четко его биологическое действие выражено в некоторых опухолевых клетках и незрелых лейкоцитах, где происходят весьма активные метаболические процессы. Он препятствует синтезу нуклеиновых кислот de novo, не влияя на включение 14С-аденина в нуклеиновые кислоты, но тормозит включение 14С-гипоксантина и 14С-формиата в ДНК и РНК опухоли и кишечника и встроение гипоксантина в полинуклеотиды. Этот антиметаболит блокирует ряд ступеней синтеза пуриновых нуклеотидов, действуя в виде основания и соответствующего рибонуклеотида — меркаптопуринрибозидфосфата. Таким образом, меркаптопурин подавляет синтез ДНК и РНК на нескольких фазах клеточного цикла.
Ранее одной из главных причин цитотоксической активности препарата признавалось образование дефектных нуклеиновых кислот. Однако позднее было установлено, что аналоги пуринов, прежде чем включиться в нуклеиновые кислоты клеток, превращаются в соответствующие нуклеотиды при участии тех же ферментов,которые катализируют в организме синтез природных пуриннуклеотидов. Меркаптопурин включается в биосинтез пуринов на ранних этапах, в частности на уровне образования ИМФ, АМФ и ТМФ. Нарушая синтез нуклеиновых кислот он, естественно, приводит к угнетению размножения клеток, наиболее сильно выраженному в активно пролиферирующих элементах, интенсивно поглощающих Н-тимидин.
Меркаптопурин не вызывает блокирования перехода из фазы G в митоз, хотя скорость этого перехода несколько замедляется. В то же время он предотвращает вступление в митоз клеток, находившихся в период воздействия в фазе G, что может свидетельствовать о блоке перехода клетки из фазы в фазу S.
Ключевым ферментом, ответственным за чувствительность опухолевых клеток к препарату, является пуриннуклеотидпирофосфорилаза. Клеточные мутации, приводящие к потере этого фермента, обусловливают устойчивость опухоли к меркаптопурину.

Показания к применению.

В клинике меркаптопурин применяют главным образом для лечения острого и подострого лейкоза детей и взрослых (острого миелобластного и острого лимфобластного лейкозов), а также при обострении хронического миелолейкоза. Имеются сведения об эффективности препарата при злокачественных неходжкинских лимфомах и хорионэпителиоме матки.         
Меркаптопурин отчетливо замедляет развитие лейкемического процесса, приводя к значительному уменьшению числа незрелых форм лейкоцитов. При химиотерапии этим препаратом можно достичь полных ремиссий в большом проценте (до 40 %) случаев, особенно у больных, ранее леченных цитостатиками. Важно, что меркаптопурин не обладает перекрестной резистентностью с антифолиевыми и алкилирующими препаратами и при наличии устойчивости лейкозного процесса к последних с помощью меркаптопурина можно добиться длительной ремиссии. У больных хроническим миелолейкозом препарат применяется как правило, в случае развития бластного криза, причем объективный лечебный эффект достигается более чем у половины больных. Лечение острых лейкозов проводится обычно этим антиметаболитом в сочетании с преднизолоном.
Лучшие результаты при лейкозах можно получить при сочетании меркаптопурина с другими цитостатиками (алкалоидами, алкилатами, антибиотиками, а также антиметаболитами). Это особенно четко выражено при полиохимиотерапии хорионэпителиомы матки (меркаптопурин, метотрексат), а также лимфом (циклофосфан, метотрексат, меркаптопурин, преднизолон).

Способ применения и дозы.

Меркаптопурин назначают внутрь в таблетках перорально. В течение первых 3—4 недель препарат применяют ежедневно в суточной дозе 2—3 мг/кг, которая может быть разделена на 2—3 приема. Лечение следует проводить длительно до появления признаков токсичности либо до достижения эффекта. Возможно использование высоких разовых доз препарата.

Побочное действие.

Меркаптопурин в рекомендованных терапевтических дозах относительно малотоксичен и обычно хорошо переносится больными. При длительном лечении препаратом и повышенной чувствительности у больных могут развиться диспептические расстройства (тошнота, рвота, анорексия), реже — угнетение кроветворения (умеренная лейкопения, тромбоцитопения и анемия), стоматит, диарея. Иногда наблюдаются нарушения функции печени с холестазом, дерматиты геморрагические расстройства. Эти проявления токсичности нестойки и легкообратимы.

Противопоказания.

К применению меркаптопурина противопоказания не установлены. Однако при нарушении функции печени, почек, а также наличии лейко- и тромбоцитопении препарат необходимо назначать с осторожностью.
Форма выпуска. Выпускают меркаптопурин в таблетках, содержащих по 0,05—0,1 г (50—100 мг) препарата, упакованных во флаконы по 50 шт. За рубежом выпускается препарат для инъекций в виде лиофилизированного порошка по 0,5 г во флаконе. При разведении в 49,8 мл стерильной воды для инъекций 1 мл раствора содержит 10 мг препарата. Сохраняют препарат в сухом, прохладном, защищенном от света месте по списку Б.
Rp.: Mercaptopurini 0,05
D. t. d. № 50 in tabul.
S. По 2—3 таблетки в день (2—3 приема).