Содержание материала

ПРОСПИДИН — PROSPIDINUM
Синонимы: Prospidii Chloridum, Prospidium Chloride, Prospidin.
Проспидин — оригинальный отечественный препарат, при синтезе которого в качестве носителя галогеналкиламиниых группировок использована трициклическая пиперазиновая система.
По химическому строению препарат имеет некоторое сходство с бис(2-хлорэтил)амииами, однако существенно отличается от них тем, что сложная гетероциклическая часть молекулы содержит четвертичные атомы азота, а вместо хлорэтильных радикалов имеются хлор- оксипропильные группы, присоединенные к двум полярно расположенным атомам азота Сходство строения проспидина с хлорэтиламинами позволяет некоторым авторам отнести его к соединениям алкилирующего типа действия. Однако наличие связи ди-(2-хлорэтил)-амино- группы гетероциклом (диспиротрипиперазиний), т. е. трициклической пиперазиновой системой как носителя этой алкилирующей группировки, придает препарату специфичность.

Проспидин
Проспидин — это дихлорид N', N"-ди(γ-хлор-β-оксипропил)-N', N"-диспиротрипиперазиния. Представляет собой белый кристаллический порошок без запаха или со слабым запахом формальдегида, легко растворим в воде и очень слабо растворим в спирте. Проспидин имеет растянутую температуру плавления. Он устойчив при хранении в сухом состоянии, а в водных растворах постепенно разлагается.

Фармакологические свойства и противоопухолевое действие.

По биологическим свойствам и механизму антибластической активности проспидин значительно отличается от алкилирующих соединений. Одним из существенных преимуществ этого нового отечественного препарата является его относительно малая токсичность и большая широта терапевтического действия, выявленная в эксперименте и подтвержденная в клинике.
Проспидин значительно менее токсичен, чем другие известные антибластические вещества.
Химиотерапевтический индекс препарата в 2—5 раз выше, чем у других близких по строению антибластических веществ. После применения проспидина в летальных дозах у животных уже в первые минуты развивается интоксикация, проявляющаяся в учащении сердцебиения, резкой одышке, экзофтальме, периодическом сокращении отдельных пучков мышц конечностей и спины. Через 10—25 мин эти симптомы постепенно проходят. В дальнейшем у животных развиваются общая слабость, вялость, диарея. Гибель животных наступает обычно через 9—11 сут после введения препарата при явлениях истощения.
В условиях острого опыта под влиянием проспидина функции сердечно-сосудистой и вегетативной нервной системы существенно не изменяются. На изолированные гладкомышечные органы препарат оказывает слабое спазмолитическое действие. После применения препарата в токсических дозах отмечаются нарушение проницаемости клубочков и дегенерация эпителия извитых канальцев почек. Возникающие с органах структурные изменения обратимы, и у выживших животных они постепенно самопроизвольно исчезают. В МПД проспидин вызывает лишь повышение диуреза у животных на 45—50 % и незначительную гипоплазию лимфоидной, в меньшей мере — миелоидной ткани. Кролики оказались более чувствительными к препарату, чем мыши и крысы.
Проспидин обладает кумулятивным действием. При внутривенном применении препарата в виде 5 %-го и 10 %-го водных растворов и введении его в коньюнктивальный мешок глаза кролика он не проявляет местно-раздражающего действия.
Противоопухолевая активность проспидина доказана на широком спектре перевивных злокачественных опухолей эпителиального, соединительнотканного и лимфоидного происхождения, а также лейкозов животных Особенно чувствительны к препарату опухоли соединительнотканного происхождения — саркома Йенсена, саркома М-1, карциносаркома Уокера, саркома 45 и саркома 536 крыс, саркома 180 и лимфосаркома ЛИО-1 мышей. При ряде эпителиальных опухолей и лейкозах не обнаружено выраженной активности препарата Проспидин не проявил существенного эффекта в отношении некоторых опухолей человека (рак толстого кишечника, опухоль Вильмса, саркома Юинга, хорионэпителиома матки), перевитых бестимусным мышам. Проспидин усиливает антибластическое действие ионизирующего излучения. При введении препарата животным с перевивной саркомой ИМР-1 за 2 ч до облучения процент торможения роста опухоли повышается с 41—50 до 100 %, при этом 67 % животных полностью излечиваются.
В терапевтической дозе препарат не вызывает структурных нарушений в органах животных Умеренные изменения микроструктуры гипопластического характера отмечаются лишь после введения проспидина в дозе, равной LD50. Более чувствительными к действию препарата оказались вилочковая железа селезенка, костный мозг и почки. Влияние проспидина в токсических дозах на тимико-лимфоидную систему сходно с действием препаратов группы хлорэтиламинов. Увеличение массы надпочечников после ведения препарата в полулетальной дозе рассматривается как проявление стрессовой реакции. В других эндокринных органах под влиянием проспидина в LD50 структурных нарушений не обнаруживается, однако выявлены изменения функционального порядка. В терапевтической дозе препарат даже улучшает функциональное состояние щитовидной железы и гипофиза.
В оптимальных терапевтических дозах проспидин практически не угнетает кроветворение, и в частности лейкопоэз что выгодно отличает его от ряда других препаратов. Иммунодепрессивные свойства проспидина выражены слабо и проявляются лишь при применении препарата одновременно с активной сенсибилизацией животных.

Фармакокинетика и метаболизм.

Фармакокинетика проспидина имеет принципиальные отличия и особенности. Характерное свойство 14С-проспидина (метка в оксихлорпропильной группе) — быстрое исчезновение из крови безопухолевых животных. Уже через 2 мин после однократного внутривенного введения меченого препарата в дозе 500 мг/кг в плазме крови полярографически определяется лишь треть радиоактивности меченого проспидина, а через 2 ч— лишь следы метки. При радиометрическом методе исследования уровень меченого препарата несколько выше. Через 5 мин выявляется несколько более половины (55 %), через 15 мин — 39 а через 2 ч — 1,3 % введенного изотопа. Для 85 % введенного радиоактивного препарата период полувыведения составляет 15 мин, для 10 % — 1,5 ч, а для 4 % — 6 ч.
С помощью радиохроматографии показано, что уже через 5 мин наряду с неизмененным препаратом в небольшом количестве в течение 1 ч появляются его меченые, но еще не идентифицированные продукты биотрансформации, которые довольно быстро исчезают из кровеносного русла. Через 6 ч препарат и его метаболиты в сыворотке крови не определяются. Причиной столь быстрого выведения 14С-проспидина из крови, по-видимому, является то, что он слабо связывается с сывороточными белками и циркулирует в кровеносном русле преимущественно в свободном состоянии. Лишь около 7 % введенного препарата связывается с кислотонерастворимыми белками сыворотки. Причем, в отличие от других соединений алкилирующего типа действия, проспидин примерно в одинаковой степени реагирует с альбуминами и глобулинами.
Распределение радиоактивной метки в организме в значительной мере зависит от путей поступления 14С-проспидина. После однократного внутривенного введения меченого препарата интактным животным отмечается неравномерное поступление его и продуктов биотрансформации в органы и ткани. Высокий и медленно исчезающий уровень радиоактивности обнаруживается в дыхательных органах (гортани, трахее, крупных бронхах), преимущественно в цитоплазме клеток гиалинового хряща, надхрящнице, в межуточном веществе и слизистой оболочке. Уже в первые 5—15 мин значительная радиоактивность определяется в почках, легких, коже, кишечнике, поджелудочной железе, костной ткани. Сравнительно низкое содержание меченого 14С-проспидина и продуктов его метаболизма определяется в печени, селезенке и лимфатических узлах. В течение получаса содержание метки в органах и тканях быстро уменьшается. По удельной радиоактивности в ранние сроки после введения проспидина ткани гортани, трахеи и бронхов уступают лишь тканям почек, легких, кишечника и кожи, в которых обнаруживается наибольшее количество 14С-изотопа. Радиоактивность в органах дыхательных путей не изменяется в течение 5 сут, что связано с низким уровнем их метаболизма. Эти данные хорошо коррелируют с высокой эффективностью проспидина при лечении больных раком гортани и папилломатозом верхних дыхательных путей. Особенно резкое снижение радиоактивности отмечается в гипофизе, кишечнике, легких, семенниках, головном мозге, щитовидной железе, в костной ткани, поджелудочной железе, почках, коже и селезенке. В остальных органах (печени, сердце, мышцах, надпочечниках, тимусе, лимфоузлах) происходит равномерное и постепенное снижение радиоактивной метки.
Выявлены особенности распределения 14С-проспидина и в более поздние сроки. Через 2 ч содержание препарата и его метаболитов в различных органах и тканях, за исключением почек, приблизительно одинаково. Значительное количество 14С в почках (до 1Q % исходного) удерживается в течение суток, а иногда и более. Предполагается, что выявляемое в органах незначительное содержание изотопа обусловлено его связыванием с тканевыми белками, а высокая концентрация метки в почках — быстрым выведением препарата и метаболитов из организма.
После однократного внутривенного введения 14С-проспидииа интактным животным основное количество изотопа выводится преимущественно почками, меньшее — через пищеварительный тракт. В течение первых суток 70—80 % меченого препарата и продуктов его биотрансформации обнаруживается в моче и лишь до 7 % — в кале. В неизмененном виде большая часть 14С-проспидина выводится в течение первого часа, а спустя 6 ч препарат в моче не выявляется.

Способ введения 14С-проспидина обусловливает особенности его распределения. При пероральном введении по сравнению с внутривенным отмечаются значительно более низкие (в несколько десятков раз) уровни удельной радиоактивности органов и тканей и более медленное выведение из них изотопа. Наибольшая удельная радиоактивность определяется в стенке желудка Из пищеварительного тракта меченый проспидин всасывается довольно быстро, но в небольшом количестве (около 20 %), и уже через 5 мин обнаруживается во всех органах. Через 15 мин максимум накопления 14С-метки определяется в крови, легких, селезенке, почке, коже, костной ткани. К этому времени уровень изотопа в стенке тонкого кишечника, где, по-видимому, продолжается всасывание 14С-проспидина, повышается.
При пероральном применении 14С-проспидина порядок расположения органов по степени его накопления изменяется. После пищеварительного тракта наибольшая радиоактивность определяется в печени, куда меченый препарат попадает, вероятно, через систему воротной вены.
При нанесении 14С-проспидина на кожу в виде 10 % -й мази он диффузно to ходу волосяных фолликулов проникает через неповрежденную кожу и задерживается в зернистом и базальном слоях эпидермиса, стенке волосяных фолликулов и особенно фибробластах собственно кожи. Об интенсивности всасывания и поступления препарата в более глубокие слои кожи свидетельствует значительный уровень радиоактивности на месте нанесения мази и постепенное его повышение в течение 1 ч. Препарат и радиоактивные продукты его метаболизма довольно быстро но в небольших количествах обнаруживаются в крови и органах, причем уровень радиоактивной метки в них во много раз ниже, чем при внутривенном введении, и в 2—3 раза ниже, чем при пероральном.
После ежедневного четырехкратного введения проспидина животным содержание 14С-изотопа после каждой последующей инъекции существенно не изменяется в большинстве органов и тканей, что может свидетельствовать об отсутствии кумулирующего действия препарата и продуктов его биотрансформации. Исключение составляют печень, почки и легкие, где уровень радиоактивности с каждой последующей инъекцией возрастает что по-видимому, связано с выделительной и детоксикационной функциями этих органов.
Характер распределения и выведения меченых продуктов метаболизма у крыс с саркомой 45 мало чем отличается от такового у интактных крыс 14С-проспидин так же быстро и примерно за такое же время исчезает и крови Уже через 5 мин в крови определяется 51 % введенной радиоактивной метки. В дальнейшем снижение ее происходит несколько медленнее. Так же быстро и неравномерно препарат выводится из крови опухолевых животных причем сохраняется почти такой же порядок расположения органов по уровню радиоактивности. Различия в основном касаются уровня метки в органах и тканях и скорости выведения из них 14С-изотопа.
Относительно высокая концентрация меченого препарата обнаруживается в опухоли (саркома 45). Уже через 5 мин после введения уровень изотопа в опухоли соответствует таковому в крови и превышает его в остальных органах в 1,5—3 раза, но ниже радиоактивности в ткани почек в 10 раз и легких в 2 раза. Через 30 мин после введения уровень меченого проспидина в опухолевой ткани в 1,5—2 раза превышает уровень его в крови. В дальнейшем происходит постепенное снижение радиоактивности, и через 6 ч она составляет 0,6 % исходной величины. Все это свидетельствует об избирательности в накоплении 14С-проспидина и продуктов его превращения в опухолевой ткани, что коррелирует с высокой чувствительностью саркомы 45 к этому препарату.

Имеются некоторые особенности в распределении 14С·проспидина меченного по диспиротрипиперазиниевой части его молекулы. Если в первые полчаса не отмечается различии в уровне радиоактивности, то уже через час концентрация препарата, меченного по диспиротрипиперазинию, в большинстве органов и тканей значительно превышает уровень препарата, меченного по γ-хлор-Р-оксипропильной группе. В дальнейшем, до 6 ч, это различие в уровне метки продолжает увеличиваться. Из этого следует, что в интервале времени 1—6 ч под влиянием ферментных систем в органах и тканях преобладают процессы, приводящие к отщеплению от молекулы проспидина γ- хлор-Р-оксипропильной группы, которая в виде радиоактивных метаболитов постепенно выводится из организма. Диспиротрипиперазиновый же фрагмент молекулы препарата накапливается в организме.
Внутриклеточное распределение меченого проспидина сходно с таковым других препаратов. 14С-проспидин и меченые продукты биотрансформации после внутривенного введения очень быстро проникают в клетки как опухолевой, так и нормальных (печень, селезенка) тканей крыс с саркомой 45 и неравномерно распределяются между внутриклеточными структурами. Радиоактивная метка определяется уже через 5 мин во всех субклеточных фракциях — ядерной, митохондриальной и микросомальной, однако основное количество 14С-изотопа обнаруживается в цитоплазме клеток.
Для проспидина характерен относительно более высокий уровень метки в митохондриальной и мембранной фракциях клеток опухоли и печени, однако содержание меченых препарата и его метаболитов в митохондриях клеток опухоли ниже, чем в печени, что отличает его от алкилирующих веществ.
Изучение метаболизма проспидина показало, что при гидролизе его эпоксиформы в качестве конечного продукта гидролиза образуется дихлорид N', N''-ди (β, γ-диоксипропил)-N', N''-диспиротрипипера- зиния. Гидролиз проспидина сопровождается отщеплением двух молекул НС1 и образованием в качестве конечного продукта реакции дипротонированной формы диода. Не исключено, что в метаболизме проспидина принимают участие митохондриальные ферменты. Уровень изотопа в ядерной фракции клеток печени повышается в течение получаса в 1,5—2 раза и продолжает увеличиваться в течение первых суток.

Механизм действия.

В механизме противоопухолевой активности проспидина важная роль принадлежит структурным элементам его молекулы, в частности наличию галогена в у-хлор-Р-оксипропильных группах, а также диспиротрипиперазиниевой системы с двумя четвертичными атомами азота.
У животных с саркомой 45 после введения проспидина в ядрах опухолевых клеток содержание ДНК одинаково по сравнению с контрольными. Это отличает проспидин от противоопухолевых препаратов алкилирующего типа действия которые в большинстве случаев приводят к уменьшению содержания ДНК и РНК в клетках. Об этом же свидетельствует постоянство вязкости растворов ДНК, аэробного и анаэробного гликолиза и дыхания. Не выявлено также существенных различий в активности растворимой АТФ-азы в опухоли, селезенке и тимусе опухолевых животных и продолжительности фаз митотического цикла гепатоцитов регенерирующей печени мышей после частичной гепатэктомии.
Существует точка зрения, что важная роль в механизме действия препарата принадлежит мембранам. Основанием для такого предположения служит то, что в молекуле проспидина имеются четвертичные атомы азота, которые труднее проникают через биологические мембраны, чем третичные. Влияние препарата на опухолевый рост объясняют его взаимодействием с плазматической мембраной участвующей в регуляции деления клетки. Предполагается, что избирательность действия проспидина определяется различиями в структуре и функциях плазматических мембран опухолевых и нормальных клеток.
Высказывается также мнение, что проспидин вообще не проникает в опухолевую клетку, а оказывает существенное воздействие на ее ионный гомеостаз (уменьшение переноса ионов К и Na). Это приводит к нарушению абсолютной концентрации ионов в клетке и нормального соотношения K/Na, что в свою очередь может сказаться на активности ряда ферментных систем, биосинтезе ДНК и протекании многих жизненно важных для клетки биохимических процессов. Не исключено, что проспидин оказывает повреждающее действие на рецепторные зоны мембран, включающие встроенные в нее молекулы ферментов. В этом плане наибольший интерес представляет аденилциклаза (АЦ) — фермент, катализирующий образование циклического аденозин-3,5- монофосфата из АТФ.
В механизме противоопухолевого действия проспидина определенное значение придается антимитотическому эффекту. Торможение роста саркомы 45 на 58—64 % приводит к существенному снижению митотической активности опухолевой ткани и повреждению хромосомного аппарата. Хромосомные аберрации выражаются в отставании хромосом, возникновении хромосомных мостиков и фрагментации. Преимущественным типом повреждения хромосом в метафазе опухолевых клеток являются делеции, количество которых составляет 80 %. Количество метафаз с транслокациями среди других типов аберраций обычно невелико и составляет 10—20 %.
Эффективность проспидина зависит от фазы митоза. При введении препарата за 5 ч до подъема митотической активности антибластическое действие выше, чем на фоне ее снижения.
Проспидин не изменяет скорость индуцированной пролиферации и продолжительность фаз митотического цикла гепатоцитов регенерирующей печени мышей после ее частичной гепатэктомии, а также количества митозов в клетках роговицы глаза и костного мозга крыс с саркомой 45. В опухолевых клетках число патологических митозов в первые сутки увеличивается особенно резко. Наиболее чувствительными к проспидину оказались делящиеся клетки в фазе G1, тогда как в фазе G2 они способны завершить клеточное деление.
В механизме цитотоксического действия проспидина важная роль принадлежит его реакции с сульфгидрильными группами опухолевой и нормальной тканей.
В эксперименте установлено, что противоопухолевая активность проспидина находится в зависимости от функционального состояния эндокринных органов и, в частности, опосредуется через систему гипофиз — щитовидная железа. Это подтверждается данными об усилении антибластической активности препарата у животных с удаленными гипофизом и щитовидной железой при отсутствии повышения его токсического влияния на организм. Напротив, введение трийодтиронина совместно с проспидином приводит к снижению и даже снятию противоопухолевого эффекта препарата.
Проспидин при многократном введении не изменяет, а иногда оказывает слабое стимулирующее действие на активность неспецифических оксидаз печени и ее метаболическую активность.
На фоне выраженного антибластического эффекта после терапии проспидином отмечается увеличение содержания общего белка, в основном за счет γ, а и β-глобулиновой фракций.

В терапевтических дозах проспидин после внутрибрюшинного введения крысам с саркомой 45 не изменяет активность растворимой АТФ-фазы в опухоли, селезенке и вилочковой железе. Он в МПД уменьшает активность рАТФ-азы в селезенке и кратковременно увеличивает в опухоли.
Таким образом, по механизму биологического действия проспидин заметно отличается от препаратов алкилирующего типа. Отличия затрагивают иммунологические механизмы, фармакокинетику, фармакодинамику, характер влияния на внутриклеточные процессы (дыхание и гликолиз), а также активность растворимой АТФ-фазы и проницаемость плазматических мембран опухолевых клеток.

Показания к применению.

В клинике проспидин проявляет высокую противоопухолевую активность при раке гортани и злокачественных опухолях глотки, при папилломах верхних дыхательных путей, первичном ретикулосаркоматозе кожи, ангиосаркоме Капоши, всех формах грибовидного микоза, при двусторонних ретинобластомах и III стадии односторонней ретинобластомы.
Особенно выраженный клинический эффект отмечается после химиотерапии больных раком гортани. Значительное субъективное улучшение и объективное уменьшение размеров опухоли (вплоть до полной ее регрессии) наблюдаются у 70 % больных. У большинства пациентов, страдающих ангиосаркомой Капоши и ретикулезом кожи, наступает выраженное клиническое улучшение, а иногда и полное выздоровление. Эффект более выряжен при сочетании проспидина с кортикостероидами (преднизолоном, триамцинолоном или дексаметазоном).
В сочетании с облучением проспидин с успехом применяют для лечения ретинобластомы у детей.
У онкологических больных проспидин проявляет также отчетливое противовоспалительное действие: при выраженном лейкоцитозе и повышенной скорости оседания эритроцитов наступает нормализация этих показателей. В клинике выявлены гипотензивные свойства препарата.
Препарат может применяться в сочетании с лучевой терапией и другими цитостатиками, а при папилломатозах гортани и трахеи — в виде аэрозольных ингаляций после оперативного удаления папиллом.

Способ применения и дозы.

Проспидин применяют в виде лиофилизированного порошка внутривенно, внутримышечно или местно, а также в виде 30 %-й или 50 %-й мази. Внутривенное введение несколько более эффективно, чем внутримышечное. Возможно также внутриартериальное введение препарата. Разовая, или суточная, доза может колебаться в зависимости от общего состояния больного распространенности опухолевого процесса и переносимости препарата от 0,1 до 0,4 г (100—400 мг). Инъекции проспидина производят ежедневно, через день или два раза в неделю.
Лечение обычно начинают с небольшой дозы — 100 мг препарата. Через 3—6 дней дозу можно повысить до 150—250 мг и более. Курсовая доза составляет от 3 до 6 г (3000—6000 мг). Оптимально применение препарата в дозе 300—400 мг через день или по 200 мг ежедневно. Иногда используют дробный режим терапии — проспидин вводят в высокой дозе (по 800—1000 мг) внутримышечно один раз в 5 дней.
Детям проспидин назначают из расчета 3—6 мг/кг. Первая разовая доза составляет 30 мг препарата, а затем в зависимости от веса ребенка его вводят внутривенно однократно от 40 до 120 мг 5 раз в неделю (на курс всего 25—30 инъекций). Средняя курсовая доза составляет от 1 до 3 г (1000—3000 мг) проспидина.
При лечении ретинобластом у детей препарат применяют внутримышечно, подконъюнктивально или ретробульбарно. Повторные курсы лечения проспидином проводят через 1,5—3 месяца.

Побочное действие.

Проспидин, как правило, переносится больными хорошо. В терапевтических дозах он малотоксичен, практически не вызывает изменений в системе кроветворения.
При достижении высоких суммарных доз препарата или при ежедневном его введении у больных могут возникнуть симптомы нефротоксичности: парестезии, повышенная чувствительность кожи к холоду, покалывание в кончиках пальцев рук, онемение кожи лица, пальцев рук, языка.
Иногда может понижаться аппетит, возникать тошнота, головная боль. У отдельных больных могут появляться головокружение, сонливость, кратковременная потеря сознания, изредка — стоматит, алопеция, боль в икроножных мышцах, гипокалиемия.
При применении проспидина в виде мази могут наблюдаться местные реактивные явления в виде легкой гиперемии и отечности надгортанника и черпаловидных хрящей, иногда образование фибринозных налетов. Реактивные явления со стороны гортани иногда вызывают приступы кашля, заканчивающиеся рвотой.
Наиболее тяжелым осложнением является нефротоксичность, проявляющаяся обычно к концу курса лечения. При этом нарушается выделительная функция почек, в моче появляются белок, эпителий, гиалиновые цилиндры, в крови повышается содержание мочевины, креатинина, мочевой кислоты.
Возникающие побочные явления обычно обратимы и самопроизвольно проходят при отмене лекарства, снижении дозы или увеличении интервалов между инъекциями.

Противопоказания.

Применение проспидина противопоказано при сердечно-сосудистой недостаточности в фазе декомпенсации, особенно вертебробазилярной, заболеваниях почек и печени, сопровождающихся нарушением их функции.

Форма выпуска и хранение.

Лиофилизированный проспидин выпускается в герметически укупоренных флаконах по 0,1 г в каждом флаконе либо в виде 30 %-й или 50 %-й мази в тубах, содержащих 15 или 30 г препарата.
Хранят в прохладном, защищенном от света месте по списку Б.
Rp.: Prospidinum lyophilisati 0,1
D. t. d. № 20 in ampull.
S. Для внутривенных или внутримышечных инъекций,
Rp. : Ung. Prospidini 30 % — 30 г
D. t. d. 1 туб.
S. Для наружного применения.
Rp.: Ung. Prospidini 50 % — 15 г
D. t. d. 1 туб.
S. Для наружного применения.