Содержание материала

ТИОДИПИН — THIODIPINUM
Тиодипин 
Тиодипин был впервые синтезирован в СССР. Он относится к соединениям группы этилениминов, противоопухолевое действие которых определяют не только количество и размещения в молекуле высокореакционноспособных этилениминных групп, но и природа их носителя. Препарат был создан на основе 1,4-пиперазиндитиофосфорной кислоты и содержит в составе 4 этилениминные группы. Тиодипин является тиоаналогом дипина и очень незначительно отличается от последнего. Отличие его от близкого по структуре дипина заключается в том, что последний синтезирован на основе 1,4-пиперазиндифосфорной кислоты, а у двух атомов фосфора кислород заменен на серу. Важной особенностью тиодипина является его антибластическая эффективность при приеме внутрь.
По химическому строению тиодипин представляет собой тетраэтиленамид 1,4:пиперазиндитиофосфорной кислоты. Это белый кристаллический порошок, практически нерастворимый в воде, спирте и ацетоне, растворим в хлороформе.    

Фармакологические свойства и противоопухолевое действие.

Столь незначительные изменения в структуре препарата изменили спектр его антибластической активности и снизили его токсичность в 3—4 раза по сравнению с дипином. Для тиодипина характерны медленное нарастание интоксикации и гибель животных в отдаленные сроки (через 3—6 сут и более) после его применения в летальной дозе. Под действием тиодипина постепенно усиливаются вялость, общее истощение, снижается аппетит, животные теряют в весе, возникает стойкая прогрессирующая лейкопения, конъюнктивит, диарея. При этом наиболее чувствительны интенсивно пролиферирующие ткани, кроветворная система и слизистая пищеварительного тракта. В периферической крови отмечается панцитопения, а также выраженная аплазия миелоидной, лимфоидной и эритропоэтической тканей костного мозга.
Морфологически в слизистых тонкого и толстого кишечника обнаруживаются некротические и дистрофические изменения геморрагического характера, кроме того, происходят дегенеративные нарушения в печени, почках, атрофия лимфоидной ткани в тимусе, лимфатических узлах и селезенке.
Тиодипин проявляет активность не только при парентеральном, но и при пероральном введении, при этом действие на кроветворную систему слабее. Он приводит к полному рассасыванию саркомы Йенсена у крыс. Высокий эффект препарат проявляет при саркоме 45 крыс и саркоме М-49 мышей, тормозя рост опухолей на 80—95 % и вызывая у части животных их рассасывание. Морфологически в ткани опухолей обнаруживаются выраженные регрессивные изменения в ядре и цитоплазме опухолевых элементов с замещением погибших клеток соединительной тканью.
По степени действия на другие солидные перевивные опухоли, (саркома 180, саркома АК, саркома М-1, саркома 536) тиодипин несколько уступает дипину, тормозя их рост на 50—75 %. Очень слабое противоопухолевое действие отмечено при солидном варианте опухоли Эрлиха. В то же время он проявляет высокую активность при лимфолейкозе Л-IV мышей и способствует более медленному нарастанию в крови незрелых форм лейкоцитов, увеличивая при этом продолжительность жизни животных.
Широта терапевтического действия препарата не очень высока, и на чувствительных моделях опухолей химиотерапевтический индекс составляет 2—3,6. При уменьшении дозы препарата отмечается ослабление антибластической активности. Наилучший терапевтический эффект, как правило, можно получить, применяя тиодипин в высоких дозах, приближающихся к МПД. Для него характерна высокая кумуляция токсического действия (индекс кумуляции токсичности 75 %), хотя тиодипин очень быстро разрушается и выводится из организма.
Наиболее частым побочным действием препарата в МПД или в терапевтических дозах является лейкопения. У здоровых животных при пятикратном внутрибрюшинном введении тиодипина в курсовой дозе 120 мг/кг уже в первые дни отмечается значительное снижение общего содержания лейкоцитов, которое достигает максимума на 4—5-е сутки и сопровождается резким (на 75—80 %) уменьшением абсолютного количества как лимфоцитов, так и гранулоцитов. Вначале миелоидный и лимфоидный ростки кроветворения угнетаются одинаково. Однако через неделю число гранулоцитов начинает возрастать, тогда как количество лимфоцитов держится на низком уровне до 3 недель.
К этому сроку происходит также восстановление картины белой крови. По сравнению с дипином отмечаются более стойкая и длительная лейкопения и более медленное восстановление содержания гранулоцитов крови.
После перорального применения тиодипина лейкопения у животных не столь значительна. Обычно на 2—3-и сутки после окончания введения препарата в дозах 120 и 200 мг/кг наблюдается лишь незначительное кратковременное уменьшение числа лейкоцитов (на 30— 40 %) Позднее наступает лейкоцитоз — увеличение числа лейкоцитов вдвое. При этом кривая изменения числа лимфоцитов почти полностью совпадает с таковой лейкоцитов. Содержание гранулоцитов изменяется в зависимости от дозы препарата: при дозе 120 мг/кг — гранулоцитопения, а при дозе 200 мг/кг — гранулоцитоз. Красная кровь не претерпевает существенных изменений.
В МПД тиодипин вызывает атрофию фолликулов селезенки и коркового слоя вилочковой железы с уменьшением размеров ее долек.
Препарат влияет на процесс гемокоагуляции, проявляя тенденцию к повышению свертываемости крови за счет ускорения фаз образования активного тромбопластина тромбина и фибрина. При этом отмечается ингибирование фибринолитической активности крови.

Фармакокинетика и метаболизм.

Тиодипин в организме быстро превращается в дипин вследствие окислительного десульфирования. Доказательством этого является выявление метаболита 82Р-тиодипина — соединения, которое по величине Rf в точности соответствует 82Р-динину. Вторым путем метаболизма является превращение образовавшегося дипина.
Распределение в организме тиодипина, меченного по фосфору, зависит от способа его применения. При пероральном введении отмечаются чрезвычайно низкая всасываемость его в пищеварительном тракте, быстрое выведение с фекалиями и как следствие — чрезвычайно низкое содержание в органах и тканях, за исключением желудка и кишечника.
После однократного перорального применения 32Р-тиодипина у животных с саркомой 45 в течение первых суток происходит постепенное нарастание радиоактивности крови от 0,04 до 0,1 %, печени — от 0,6 до 3, почек — от 0,2 до 0,5, кости — от 0,2 до 2,2 % введенной радиоактивности. Сравнительно высокое содержание изотопа определяется в опухолевой ткани — 1,5 —1,6 % за сутки. В дальнейшем радиоактивность снижается и через 3 сут не определяется.
32Р-тиодипин довольно быстро выводится из организма главным образом через пищеварительный тракт. Уже за сутки из кишечника выделяется около 70—90 % радиоактивной метки и лишь 6 % ее выводится с мочой.
При использовании препарата, меченного по сере (35S-тиодипина), содержание изотопа в органах на 2—3 порядка ниже, чем при введении 32Р-тиодипина. Изменяется также путь выведения метки: 32P-тиодипин и его меченые метаболиты примерно в равных количествах выводятся с мочой и калом тогда как основная часть 32Р-тиодипина выводится с калом.

Механизм действия.

Характерным свойством тиодипина, как и других содержащих этилениминные циклы веществ, является способность к алкилированию различных нуклеофильных групп белков и нуклеиновых кислот. Важную роль в обменных процессах белковой молекулы играет наличие у препарата пиперазинового цикла. Тиодипин в организме может выступать как окислитель с последующей инактивацией энзимов.

Показания к применению. Тиодипин применяют при лейкемических формах хронического лимфолейкоза, а иногда — и хронического миелолейкоза, при лимфогранулематозе у детей, а также в случаях наличия забрюшинных и легочных метастазов у больных после хирургического удаления первичного очага гипернефроидного рака.

Способ применения и дозы.

Тиодипин принимают перорально в виде таблеток. Взрослым назначают от 0,005 до 0,05 г (5—50 мг) в сутки в 1—3 приема. Общая курсовая доза для взрослых может быть доведена до 0,5—0,75 г (500—750 мг). Детям препарат назначают, начиная с 0,1 мг/кг массы тела, а при хорошей переносимости увеличивают дозу до 0,5 мг/кг в сутки (в 3—4 приема).

Побочное действие.

Тиодипин — относительно малотоксичный препарат и обычно хорошо переносится больными. В редких случаях возможны потеря аппетита, тошнота, рвота, которые самопроизвольно проходят после уменьшения дозы препарата или его отмены. При повышенной чувствительности или при передозировке у больных могут возникать отсроченные лейко- и тромбоцитопения.

Противопоказания.

Тиодипин не рекомендуется применять при лейкопенических и сублейкемических формах хронического лимфолейкоза, медленно протекающем хроническом лимфолейкозе, в сравнительно раннем периоде болезни при относительно удовлетворительном состоянии больного, а также выраженных сопутствующих заболеваниях печени и почек с отчетливо выраженным нарушением их функций. Препарат противопоказан при тромбоцито-, лейкопении и тяжелой анемии.

Форма выпуска и хранение.

Тиодипин выпускают в таблетках по 0,005 г (5 мг) и 0,01 г (1C мг). В упаковке по 25 шт. Препарат хранят в прохладном, сухом, защищенном от света месте по списку А.
Rp.: Thiodipini 0,005
D. t. d. № 25 in tabul.
S. По 1 таблетке 3 раза в день после еды.
Rp.: Thiodipini 0,01
D. t. d. № 25 in tabul.
S. По 1 таблетке 3 раза в день после еды.