Содержание материала

ЦИТЕМБЕНА — CUTEMBENA
Синонимы: Cytoval, MBBA, Mebryl.
Цитембена — препарат, полученный на основе бромакриловой кислоты. Изготовлен в Чехословакии. По химическому строению принадлежит к группе алкилирующих соединений, от которых, однако, отличается механизмом действия. Считают, что цитембена может проявлять в организме также свойства антиметаболитов.
Цитембена

На примере этого препарата впервые показана возможность применения в качестве противоопухолевого препарата производного бромакриловой кислоты. Цитембена представляет собой натриевую соль цис-4-метоксибензоил-бромакриловой кислоты. Это кристаллический порошок белого цвета, растворим в воде, спирте, практически нерастворим в эфире.

Цитембена как цитостатическое вещество выгодно отличается от ему подобных тем, что в его структуре имеется эффектерная группа, отсутствующая в других антибластических соединениях, а также хорошей растворимостью и малой токсичностью.

Фармакологические свойства и противоопухолевое действие.

Токсичность цитембены в значительной мере зависит от вида животных и способа применения. При внутрибрюшинном, внутривенном и подкожном введении препарата мыши оказались более чувствительными, чем крысы.
Цитембена — препарат средней токсичности. В субтоксических дозах он хорошо переносится животными, оказывая лишь незначительное угнетающее действие на гемопоэз. В хронических опытах препарат при ежедневном применении в дозах 10, 20 и даже 50 мг/кг по основным гематологическим, биохимическим, гистопатологическим показателям, а также весовым коэффициентам органов животных не приводит к существенным изменениям в жизненно важных органах. Лишь в почках обнаружена гипертрофия почечных канальцев внутренней зоны коркового вещества, более выраженная после применения препарата в токсической дозе.
Цитембена в высоких дозах влияет на репродукцию и при ежедневном введении беременным крольчихам и крысам повышает процент резорбцированных плодов, хотя при этом не оказывает влияния на развитие зародышей. Изменений астрального цикла у половозрелых и инфантильных животных не наблюдается. Его мутагенное действие на клетки костного мозга китайских хомячков выражено слабо, изредка возникают аберрации метафаз. Отклонения от нормального числа диплоидных хромосом возникают нечасто и без каких-либо существенных и необратимых морфофункциональных повреждений.
В оптимальных терапевтических дозах препарат не вызывает нарушений основных жизненно важных функций организма, в том числе кроветворения. Только в субтоксических дозах цитембена приводит к понижению кровяного давления. Препарат не оказывает повреждающего влияния на сердечно-сосудистую и вегетативную нервную системы, на координационную способность животных, не изменяет температуру тела, не проявляет антигистаминного и аналгезирующего действия. При поверхностной и инфильтративной анестезии 0,5— 1. %-м раствором препарата обезболивающего эффекта не выявлено.
Противоопухолевая активность цитембены обнаружена в отношении широкого спектра перевивных опухолей животных. На большинстве моделей опухолей получен хороший антибластический эффект. Препарат тормозит рост саркомы 180 на 86 %, саркомы АК — на 90, аденокарциномы молочной железы НК — на 70, солидной карциномы Эрлиха — на 67, лимфосаркомы Гарднера — на 93—96 %, а также асцитной саркомы Иошида, асцитной гепатомы Зайделя, лимфолейкоза мышей Р-388, карциномы легких Льюиса, эпендимобластомы и др. При этом продолжительность жизни животных значительно увеличивается (иногда почти вдвое).
Одной их характерных особенностей препарата является отсутствие гематологической токсичности. Никаких существенных изменений со стороны белой и красной крови не отмечено, что позволяет применять препарат в сочетании с другими цитостатическими соединениями, обладающими лейкотоксичностью.

Фармакокинетика и метаболизм.

Изучение фармакокинетики цитембены, меченной по углероду 14С, показало, что препарат задерживается в организме в течение длительного времени в довольно высоких концентрациях, частично накапливаясь затем в пищеварительном тракте и выделяясь преимущественно с мочой в в меньшем количестве — с калом. Радиоактивная метка в высоких концентрациях обнаруживается в почках, печени, легких, коже и селезенке. Период полураспада в плазме крови составляет более 13 ч. Накопление препарата в опухоли невелико (по уровню радиоактивности она занимает 4—6-е места). Высокая активность изотопа определяется также в матке и яичниках. В течение суток с мочой выделяется 10,4 % цитембены в неизмененной форме.
Полностью метаболические превращения препарата не изучены. Тем не менее уже идентифицировано несколько продуктов его биотрансформации: β-4-метоксиакриловая кислота, β-4-метоксибензо- илпропионовая кислота и 4-мегоксибензойная кислота. Основным продуктом биотрансформации является метоксибензойная кислота.

Механизм действия.

Как соединение нового типа цитембена обладает и особым, необычным механизмом действия. Предполагается, что носителями биологической активности лактонов, входящих в состав цитембены, могут быть продукты их гидролиза в организме. Как аналог фолиевой кислоты, подобно метотрексату цитембена не нуждается в «летальном синтезе». Она является мощным ингибитором ключевого фермента цикла фолиевой кислоты —дигидрофолатредуктазы. Цитембена угнетает активность формилазы тетрагидрофолиевой кислоты, включаясь таким путем в биосинтез пуриновых предшественников нуклеиновых кислот. В концентрации 1 · 10 _3 М препарат задерживает включение тимидииа в ДНК клеток асцитной саркомы Иошида, тогда как включение уридина в РНК тормозится незначительно. Препарат оказывает ингибирующее действие на включение смеси меченых и некоторых отдельных аминокислот в белки опухолевых клеток. Особенно резко тормозится включение глютаминовой и глициновой кислот. Цитембена угнетает также процессы дыхания и фосфорилирования в клетках асцитной саркомы Иошида и гомогената печени, приводя при этом к понижению активности сукцинатдегидрогеназы.
Цитогенетические эффекты в опухолевых клетках под влиянием препарата в терапевтических дозах проявляются главным образом в хромосомных аберрациях хроматидного типа, изменении числа хромосом, иногда — в разрывах, фрагментации хромосом, появлении полиплоидных клеток.

Показания к применению.

С клинической точки зрения препарат имеет значение для гинекологической практики. У больных цитембена применяется при неоперабельных формах злокачественных опухолей женской половой сферы: раке шейки и тела матки, наружных половых органов и яичников. Даже в запущенных случаях заболевания иногда удается получить хороший лечебный эффект. Обнаружена также эффективность цитембены при костных метастазах рака молочной железы, саркомах мягких тканей, а также при базалиомах. Преимущество препарата заключается в его малой токсичности, практическом отсутствии действия на гемопоэз, а также перекрестной устойчивости с алкилирующими веществами, что дает возможность применять его при опухолях, резистентных к другим цитостатикам.

Способ применения и дозы.

Цитембену обычно вводят парентерально, в основном внутримышечно или внутривенно. Суточную дозу— 0,2 г (200 мг) — вводят ежедневно в течение 3 недель, после чего переходят на длительный поддерживающий курс лечения по 0,2 г (200 мг) 2—3 раза в неделю на протяжении 2—3 месяцев.
При хорошей переносимости препарата больными и отсутствии побочных проявлений суточную дозу цитембены можно увеличить до 400—800 мг. Если препарат в дозе 200 мг переносится плохо, инъекции можно производить через каждые 2 дня.

Внутримышечно препарат вводят глубоко в ягодичную мышцу с добавлением к 4 мл изотонического раствора натрия хлорида 1 мл 1 %-го раствора новокаина. Используется также режим интенсивно-прерывистого лечения. Цитембена назначается в дозе 200—400 мг/м2 ежедневно 5 дней подряд с повторением курсов через каждые 1,5 месяца. Курсовая доза, необходимая для достижения хорошего эффекта, составляет 10—20 г. При необходимости препарат можно вводить внутриполостно или применять в виде 5 %-й мази. Внутрибрюшинно или внутриплеврально вводят по 200— 400 мг цитембены в 20—40 мл изотонического раствора хлорида натрия.

Побочные явления.

Цитембена отличается хорошей общей переносимостью, однако в период ее применения у больных могут возникать тошнота, рвота, потеря аппетита, угнетение общего состояния, преходящие нарушения функции почек, боли по ходу вен.
После введения препарата в высоких дозах у некоторых больных возможны повышение артериального давления, тахикардия, учащение дыхания, диарея, парестезии, аллергические проявления, коронарные нарушения, сопровождающиеся болью в груди и изменениями ЭКГ, нефротоксичность. Нарушения кроветворения незначительны.

Противопоказания.

Препарат не рекомендуется применять в терминальной стадии заболевания, при сопутствующих нарушениях почечной функции, а также при беременности.

Форма выпуска и хранение.

Цитембена выпускается во флаконах емкостью 10—20 мл, содержащих по 0,2 г (200 мг) или 0,4 г (400 мг) сухого вещества. В упаковке 10 флаконов Препарат хранят в прохладном, защищенном от света месте по списку А.
Rp.: Cytembeni 0,2
D. t. d. N 10 in ampull.
S. Для инъекций.