Содержание материала

БРУНЕОМИЦИН — В RU NEOMYCIN UM
Синонимы: антибиотик № 471, руфохромомиции, стрептоиигрии, Bruneomycin, Rufochromomycinum, Streptonigrin.
Брунеомицин
Брунеомицин
Брунеомицин получен в Институте по изысканию новых антибиотиков АМН СССР из культуры Streptomyces a'bus subsp. bruneomycini и Streptomyces echinatus. Он идентичен американскому стрептоингрину и французскому руфохромомицину. Брунеомицин по химическому строению является кислотой, практически нерастворимой в воде. Поэтому как в клинике, так и в эксперименте используют натриевую соль антибиотика, которая представляет собой кристаллическую пористую массу темно-коричневого цвета, хорошо растворимую и воде, физиологическом растворе, растворах глюкозы и новокаина.
Этот антибиотик обладает очень высокой биологической, в том числе и противоопухолевой, активностью.

Фармакологические свойства и противоопухолевое действие.

Параметры токсичности брунеомицина довольно высоки, а широта терапевтического действия небольшая. У животных при подкожном введении антибиотика образуются обширные инфильтраты, а иногда и некрозы, что должно служить предостережением от попадания его под кожу больных. При пероральном введении токсичность препарата значительно снижается, что указывает на хорошую всасываемость препарата в пищеварительном тракте. Хорошо всасывается антибиотик также из брюшной полости и подкожной клетчатки.
Кумулятивные свойства антибиотика при многократных введениях в МПД выражены относительно слабо и непродолжительно, в основном лишь при введении препарата с интервалом 24 ч. Со снижением дозы препарата и увеличением интервала между инъекциями кумуляция заметно ослабевает. Напротив, отмечается некоторое повышение резистентности к брунеоминину. Это обстоятельство следует учитывать и в клинике. По-видимому, у чувствительных к препарату больных и при введении его в больших дозах кумуляция будет выражена сильнее,
Брунеомицин даже в очень высоких дозах не оказывает существенного влияния на уровень артериального давления, амплитуду и частоту пульсовых колебаний и дыхательных движений у кошек. Реакция артериального давления на введение адреналина, ацетилхолина, гистамина и никотина при этом также заметно не изменяется. Антибиотик не влияет на нервно-мышечную проводимость, элементы вегетативной нервной системы и гладкую мускулатуру кишечника, матки, сосудов. Как и другие противоопухолевые антибиотики, брунеомицин угнетает кроветворение, вызывая значительные лейкопению и тромбоцитопению, которые заметно усиливаются с увеличением дозы, позднее присоединяется также снижение числа эритроцитов. Лейкопения на первых порах обусловлена уменьшением содержания лимфоцитов, а затем и гранулоцитов периферической крови. Особенностью этого препарата является последействие, проявляющееся в том, что даже после прекращения его введения картина крови на протяжении 7—10 сут продолжает ухудшаться и лишь после этого происходит ее постепенная нормализация, причем количество тромбоцитов восстанавливается медленнее, чем количество лейкоцитов. Высказывается мнение, что брунеомицин оказывает непосредственное разрушающее действие на лейкоциты и особенно лимфоциты, так как удаление у животных надпочечников не меняет реакции крови, что исключает стрессорную его реакцию.
На фоне развития лейкопении и тромбоцитопении происходит обеднение клеточными элементами костного мозга. При этом подавляются ростки белой и красной крови и тромбоцитопоэз. Возможно, этим частично объясняется эффективность антибиотика при лечении полицитемии. Препарат обладает мутагенным действием, вызывает разрывы и перестройки хромосом.
Функциональная деятельность печени и почек под влиянием антибиотика существенно не изменяется даже при введении его в летальных, но не очень высоких дозах. Лишь после применения препарата в дозах, превышающих смертельную в несколько раз, в крови собак заметно повышается содержание мочевины крови, изменяются показатели тимоловой и бромсульфалеиновых проб, нарушаются процессы окислительного фосфорилирования и снижается содержание фосфатных макроэргов, что свидетельствует о поражении почек и печени.
Брунеомицин даже в небольших дозах обладает высокой лимфотропностью, вызывая у животных выраженную атрофию лимфоидной ткани в селезенке и особенно тимусе, однако при этом не подавляет иммуногенез.

Несмотря на резкое уменьшение размеров тимуса и селезенки, антибиотик не снижает содержания иммунокомпетентных клеток, не задерживает образования гемагглютининов и гемолизинов, т. е. иммунокомпетентные клетки оказываются устойчивыми к препарату. Не оказывает влияния брунеомицин также на перенос иммунологической информации.
В то же время он заметно задерживает образование неполных антител, снижает интенсивность фагоцитоза макрофагами и несколько подавляет функцию ретикулоэндотелиальной системы у кроликов.
Лимфотропность препарата проявляется на тимусе, селезенке и лимфатических узлах. Даже в субтоксических дозах он вызывает резкую атрофию этих органов, где наблюдаются разрушение фолликулов и почти полное исчезновение лимфоидных элементов, разрежение и малокровие красной пульпы селезенки. Лимфоузлы увеличиваются в размерах, переполняются кровью, выявляются лимфоциты в стадии дегенерации, митозы отсутствуют. Очаги кровоизлияния встречаются также в кишечнике. Период клеточной деструкции в тимусе более продолжителен, чем в селезенке.
Противоопухолевое действие брунеомицина доказано в эксперименте на широком спектре различных солидных и асцитных форм перевивных опухолей. Из плотных опухолей наиболее чувствительной оказалась лимфосаркома — штамм ЛИО-1 (88 % торможения роста), причем у 40 % животных опухоли полностью рассосались. Хороший эффект получен не только при внутривенном, но и при пероральном введении антибиотика (60 % торможения роста). Менее чувствительны к препарату оказались саркома 180 и рак преджелудка. Выраженный антибластический эффект получен также при таких асцитных формах опухолей, как карцинома Эрлиха, лимфаденозы НК/ЛИ и Фишера L-5178. Примечательно, что в случаях асцитных опухолей более отчетливый эффект выявлен при пероральном введении препаратов, так как антибиотик накапливается в асцитической жидкости в значительно больших количествах (в 10—15 раз) и сохраняется дольше, чем после внутривенного введения. При солидных формах опухолей, напротив, содержание препарата в опухолях после внутривенного введения значительно выше (в 4—17 раз), а эффект более выражен, чем после перорального введения.
Противоопухолевый эффект брунеомицина заметно повышается при сочетании его с преднизолоном в высоких дозах и оливомицином.
Ценным свойством антибиотика является то, что он не обладает перекрестной устойчивостью с другими цитостатиками, и брунеоустойчивые штаммы опухолей полностью сохраняют свою чувствительность к другим препаратам различного строения и механизма действия. В то же время эта устойчивость относительна, так как опухолевые клетки, потерявшие чувствительность к этилениминам, частично теряют свою чувствительность и к брунеомицину. Поэтому при комбинированном лечении следует начинать с брунеомицина, а затем переходить к алкилатам и другим антибиотикам. Оказалось, что наиболее высокую активность препарат проявляет в отношении опухолей лимфоидного происхождения (лимфома, лимфосаркома, лимфаденозы).

Фармакокинетика и метаболизм.

При попадании в организм брунеомицин очень быстро и интенсивно связывается с белками крови, белками асцитической жидкости и тканями органов. Поэтому при определении содержания препарата в тканях обычно выявляется лишь его свободная фракция. Связывание это носит обратимый характер.
После внутривенного применения антибиотика в летальной дозе он обнаруживается в крови кроликов на протяжении 1—2 ч в небольших концентрациях (6—14 мкг/мл), а после перорального введения содержание его в крови меньше, хотя циркулирует он более длительное время (3—24 ч).
При внутривенном введении крупным животным (собакам, кроликам) в терапевтических дозах обнаружить брунеомицин в крови

и органах обычно не удается. В течение суток он в небольших количествах может быть обнаружен во всех органах, кроме мозга, особенно— в почках и селезенке.
В то же время в опухолевой ткани брунеомицин накапливается в больших количествах. Уже через 1—2 ч после внутривенного введения концентрация брунеомицина в солидных опухолях очень высока — в 4—17 раз выше, чем при пероральном введении. Через сутки следы препарата еще определяются в опухолевой ткани, хотя из крови он полностью исчезает уже спустя 5 ч. И наоборот, при асцитных формах опухолей высокое и длительное содержание препарата определяется в асцитической жидкости.
Основные пути выделения брунеомицина — моча и желчь, где обнаруживаются лишь очень незначительные (3 % введенной дозы в моче и 0,8—2 % желчи) концентрации препарата. По-видимому, экскреция его из организма происходит в виде продуктов метаболизма, биологически малоактивных.

Механизм действия.

Брунеомицин — быстродействующий избирательный ингибитор синтеза ДНК в клетках. Его высокая противоопухолевая активность объясняется прочным связыванием с ДНК, что приводит к угнетению ее репликации и ферментативной деградации ДНК. Характерно, что он индуцирует очень сильную деградацию ДНК, переводя 50—80 % ее в кислоторастворимую фракцию. В течение 1,5 ч он снижает содержание внутриклеточной ДНК на 70 %, причем необратимо, и отмывание клеток от антибиотика не изменяет скорости деградации ДНК, которая имеет в основном ферментативную природу. Столь прочная деградация ДНК индуцирует образование однотяжевых ее разрывов, и ДНК с такими разрывами проявляет повышенную матричную активность в РНК-полимеразной реакции. Не исключена в этих условиях и некоторая стимуляция синтеза ДНК, носящая характерные черты репаративного синтеза.
При воздействии брунеомицина наблюдается также деградация РНК, которая начинается позднее и выражена значительно слабее. В опухолевых клетках брунеомицин обнаруживается главным образом в ядрах. Во фракции дезоксирибонуклеопротеида (ДНП) обнаруживается около половины общего количества антибиотика, связанного клеткой. Причем с ДНК связывается примерно в 50 раз больше препарата, чем с белком. Оказалось, что антибиотик не взаимодействует с очищенной ДНК, а предположительно предварительно активируется ферментными системами клетки. Даже в бесклеточных экстрактах брунеомицин способен ферментативно активироваться, и при этом он не только связывается с ДНК, но и дает характерные эффекты, наблюдаемые при действии антибиотика на целые клетки. Активированная форма крайне нестабильна.
Был выдвинут свободнорадикальный механизм действия брунеомицина. Оказалось, что супероксиддисмутаза или каталаза может ингибировать активность антибиотика, а генерация гидроксильных радикалов при восстановлении — окислении брунеомицина в присутствии ионов железа приводит к расщеплению дезоксирибозы ДНК· Считают, что компонентом молекулы антибиотика, ответственным за образование свободных радикалов и деградацию ДНК, является 7- амино-6-метокси-5,8-хинолинхинон, хотя это соединение имеет очень низкую противоопухолевую активность. В этой гипотезе имеется много неясного.

Показания к применению.

Брунеомицин применяют при лимфогранулематозе, злокачественных неходжкинских лимфомах, лейкемической форме хронического лимфолейкоза, опухоли Вильямса и нейробластоме, устойчивой к другим противоопухолевым препаратам.
Особенностью лечебного действия является его эффективность не только при вовлечении в процесс при лимфогранулематозе периферических, средостенных и забрюшинных лимфоузлов, но и при органных проявлениях этого заболевания. Антибиотик проявляет эффект и при формах лимфогранулематоза, резистентных к лучевой терапии и другим препаратам. Имеются сведения об эффективности препарата при опухолях головного мозга — после проведенного курса лечения у больных отмечается улучшение электрической активности коры.
Нередко брунеомицин включают в схемы полихимиотерапии с винбластином, метотрексатом или циклофосфаном, применяя его в сниженных на 50—25 % дозах.

Способ применения и дозы.

Брунеомицин вводят больным внутривенно или перорально. При внутривенном введении он более активен. Разовая доза для взрослых 200—400 мкг (100—200 мкг/м2). Инъекции производят через 48 ч. Курсовая доза составляет 2000—4000 мкг (1000—2000 мкг/м2). Разовая доза для детей 5—10 мкг/кп вводят препарат 2 раза в неделю, на курс лечения расходуется 40—60 мкг/кг. Антибиотик следует вводить строго внутривенно; при попадании раствора под кожу возможно появление инфильтратов и даже некроза тканей.
Достоинством препарата является возможность его перорального применения. При ежедневном приеме внутрь в капсулах средняя суточная доза для взрослых составляет 300—400 мкг (200 мкг/м2). Для поддерживающей длительной терапии применяют небольшие дозы антибиотика — 100—200 мкг 2—3 раза в неделю. Повторные курсы лечения антибиотиком проводят обычно через 1,5—2 месяца в сниженных дозах.

Побочное действие.

При лечении брунеомицином у больных возможно развитие выраженной лейко- и тромбоцитопении, которые могут быть отсроченными и появляться через 1—2 недели после окончания курса химиотерапии. Иногда наблюдаются геморрагический диатез, диспептические расстройства (тошнота, рвота, анорексия, диарея, редко — боли в желудке), алопеция, гингивит, стоматит, нейродермит. В процессе лечения могут возникать аллергические сыпи, воспалительно-некротические очаги на месте инъекций, при попадании препарата под кожу — флебиты. Снижение дозы антибиотика дает возможность избежать многих побочных явлений.

Противопоказания.

Противопоказаниями являются терминальные стадии болезни, выраженные лейко- и тромбоцитопении, связанные с предшествующей химио- или рентгенотерапией. Не следует назначать препарат при нарушении функции почек, алейкемических и сублейкемических формах лейкозов.

Форма выпуска и хранение.

Для внутривенного введения брунеомицин выпускают во флаконах по 0,0005 г (500 мкг), а для приема внутрь — в желатиновых капсулах по 200 и 50 мкг (для детей). Хранить флаконы и капсулы антибиотика следует в прохладном, защищенном от света месте по списку А.
Rp.: Bruneomycini 0,0005 г
D. t. d. № 20 in ampull.
S. Для внутривенных инъекций.
Rp.; Bruneomycini 0,0002 г
D. t. d. № 20 in caps, gelat.
S. По 1 капсуле 3 раза в день.