Содержание материала

Влияние вредных факторов на плод - обложка

АЛЕКСАНДР ПРОКОФЬЕВИЧ КИРЮЩЕНКОВ
Влияние вредных факторов на плод

ПРЕДИСЛОВИЕ
Снижение перинатальной заболеваемости и смертности — одна из основных задач современного акушерства. В настоящее время можно считать твердо установленным, что патология новорожденного и детей первых лет жизни часто обусловлена неблагоприятными воздействиями в период внутриутробного развития.
В результате прогресса эмбриологии, физиологии и других медицинских направлений значительно расширились наши прежние представления об эмбрионе и плоде, а также о морфологии и функции плаценты. Создана теория фето-плацентарного комплекса, которая объединяет в целостно функционирующую систему плаценту и плод.
Значительное расширение наших знаний о плоде и плаценте, а также наличие широких возможностей по изучению функции этих систем в норме и патологии создали предпосылки для последовательного изучения ответных реакций фето-плацентарной единицы на повреждающее воздействие многочисленных факторов внешней среды.
Автор предлагаемой читателям книги осветил с позиций практического акушерства опасности для плода и новорожденного наиболее важных патогенных факторов: неполноценного питания матери, гипоксии, экстрагенитальных заболеваний, поздних токсикозов, резус-конфликта, инфекций и лекарственных препаратов, наиболее часто употребляемых во время беременности.
В связи с научно-техническим прогрессом особое значение приобретает изучение влияния производственных факторов на развитие плода.
Не меньшее значение принадлежит вопросам, связанным с анализом последствий для плода и новорожденного химических соединений, стойко загрязняющих окружающую среду (пестициды).

В связи со значением алкоголизма как фактора, обусловливающего рождение детей с пороками развития, этой проблеме автор посвятил особый раздел. Большой интерес представляет и изучение вреда курения во время беременности.
Таким образом, в книге затронут ряд важнейших вопросов, имеющих самое непосредственное отношение к практическому акушерству.
При изложении отрицательного влияния на развитие плода и новорожденного факторов внешней среды и заболеваний материнского организма автор подробно описывает патогенез и клинические проявления возникающих нарушений, а также современные методы антенатальной диагностики, позволяющих своевременно выявить угрожаемое состояние плода. Большое внимание уделено вопросам профилактики и терапии нарушений развития плода.                          .
Предлагаемая книга будет полезной для врача акушера-гинеколога в его ответственной и сложной работе по снижению перинатальной заболеваемости и смертности, по борьбе за здоровое поколение.
Академик АМН СССР лауреат Государственной премии СССР Герой Социалистического Труда профессор Л. С. ПЕРСИАНИНОВ

Глава I

УЧЕНИЕ О ПЕРИОДАХ ВНУТРИУТРОБНОГО РАЗВИТИЯ. ТЕОРИЯ «КРИТИЧЕСКИХ ПЕРИОДОВ» ЭМБРИОГЕНЕЗА

Реакция эмбриона и плода человека и животных на действие разнообразных повреждающих факторов внешней среды (гипоксия, перегревание и переохлаждение, ионизирующая радиация, химические агенты, лекарственные вещества и др.) в значительной степени определяется стадией внутриутробного развития в момент воздействия и в меньшей степени характером действующего фактора.
Как свидетельствуют, многочисленные наблюдения акушеров, тератологов, эмбриофармакологов, радиоэмбриологов, физиологов и других специалистов, занимающихся данной проблемой, стадии внутриутробного развития принадлежит важнейшая, а нередко и решающая роль в характере ответных реакций эмбриона и плода на воздействие повреждающих факторов внешней среды. Поэтому анализ нарушений эмбрионального развития необходимо начинать, исходя в первую очередь из особенностей стадий эмбриогенеза в момент действия повреждающего фактора внешней среды.
Основываясь на особенностях морфогенеза и типичных ответных реакциях эмбриона и плода на воздействие патогенных факторов внешней среды, весь период внутриутробного развития человека и млекопитающих можно разделить на следующие стадии: предимплантационное развитие; имплантация, органогенез и плацентация; плодный период (фетогенез). Для каждой из этих стадий имеются свои общие и специфические черты в характере ответных реакций эмбриона и плода на патогенное воздействие.
Стадия предимплантационного развития начинается с момента оплодотворения яйцеклетки и продолжается вплоть до внедрения бластоцисты в децидуальную оболочку матки. У человека нидация происходит в среднем на 7—8-й день после оплодотворения. Приблизительно в эти же дни (5—6-й) происходит имплантация и у некоторых видов млекопитающих (мыши, крысы).
Ритм развития зародыша человека в предимплантационный период развития приближается к таковому у млекопитающих, что делает возможным известное сопоставление результатов исследований, полученных в клинике и эксперименте. Последнее обстоятельство имеет очень большое научное и практическое значение, так как клиническая эмбриология и акушерство располагают пока очень скудными сведениями об особенностях ответных реакций зародыша стадий предимплантационного развития на действие факторов внешней среды, способных вызывать нарушения эмбриогенеза. Поэтому результаты исследований, которые описываются в этом разделе, были получены в опытах на животных или на изолированных яйцеклетках млекопитающих, культивируемых вне материнского организма.
Для бластомеров эмбриона ранних стадий онтогенеза характерны признаки полипотентности и высокая способность к регенерации. В опытах на животных было установлено, что изолированные на двухклеточной стадии бластомеры мыши обладали в дальнейшем способностью развиваться in vitro до бластоцисты, состоящей из трофобласта и эмбриобласта. В то же время из бластомеров, изолированных на стадии четырех и восьми бластомеров, развивались неполноценные бластоциты, состоящие только из клеток трофобласта. Эти данные указывают на то, что по мере эмбрионального развития бластомеры, из которых состоит зародыш, постепенно утрачивают признаки полипотентности и высокие регенеративные свойства.
Одним из наиболее характерных признаков предимплантационного периода развития является отсутствие морфологической связи между эмбрионом и органами репродуктивной системы женщины. Однако это не исключает наличия тесной функциональной связи между организмом матери и развивающимся зародышем.
Из наблюдений экспериментальной эмбриологии и фармакоэмбриологии известно немало фактов, свидетельствующих о том, что изменения в гормональном статусе организма беременных животных могут нарушать правильное течение процессов раннего эмбриогенеза. Так, введение эстрогенов самкам крыс в первые дни беременности сопровождается резким усилением синтеза. ДНК и РНК в бластоцистах. Эти наблюдения позволили ученым сделать научно обоснованный вывод о возможности прямого действия эстрогенов на эмбрион, что было в дальнейшем подтверждено в опытах in vitro с введением этих гормональных препаратов в среду культивирования эмбрионов.
Большой интерес представляют экспериментальные исследования, показавшие способность эстрадиола-17р повышать митотическую активность клеток зародышей на стадиях 4 бластомеров, морулы и бластоцисты. Доказательство возможности включения меченного тритием эстрадиола-17β в эмбрионы мышей стадии предимплантационного развития явилось основанием для постановки вопроса о существовании в зародышах самых ранних стадий развития специфических эстрогенных рецепторов. Наряду с эстрагенами большое влияние на процессы раннего эмбриогенеза оказывают также серотонин и простагландины. Роль других биологически активных веществ в развитии зародыша стадии предимплантационного  развития находится в настоящее время в процессе изучения.
Велика роль материнского организма в снабжении зародыша предимплантационного периода развития кислородом и различными питательными веществами. Начиная со стадии морулы и на всем протяжении ее превращения в бластоцисту отмечается резкое повышение потребления зародышем кислорода, что, по-видимому, обусловлено переходом от пентозомонофосфатного цикла к циклу трикарбоновых кислот. Поэтому экспериментальная гипоксия в ранний период эмбриогенеза часто сопровождается гибелью зародыша.
В литературе существует представление об относительной устойчивости зародыша стадии предимплантационного развития к действию повреждающих факторов внешней среды. В связи с выраженными свойствами морулы и бластоцисты к полипотентности и регенерации различные патогенные факторы (гипоксия, ионизирующая радиация, химические агенты и др.) или не вызывают гибели зародыша и не нарушают последующее развитие плода, или приводят к его гибели (эмбриотоксический эффект). Эта закономерность известна под названием закона «все или ничего». Однако этот закон не имеет универсального характера. Известно, что в ряде случаев повреждения, нанесенные зародышу в предимплантационный период развития, проявляются позже, во время имплантации и последующих стадий внутриутробного развития.
Характерной чертой предимплантационного периода развития является отсутствие возникновения уродств эмбриона даже под воздействием факторов внешней среды, обладающих выраженными тератогенными свойствами. Однако успехи современной фармакоэмбриологии внесли свои коррективы в эти представления. В лаборатории, руководимой А. П. Дыбаном, была показана возможность возникновения уродств у зародышей крыс предимплантационного периода развития под воздействием таких фармакологических препаратов, как аминоптерин и актиномицин-Д. По-видимому, тератогенное действие этих препаратов связано с первым этапом реализации генетической информации, которая используется затем в процессе онтогенеза.
Большой вклад в изучение реакции эмбриона ранних стадий развития был внесен П. Г. Светловым (1960ь 1963) и его учениками. Согласно полученным данным, в конце предимплантационного периода развития (4-й день эмбриогенеза крысы) наблюдается кратковременный подъем чувствительности зародыша к действию патогенных факторов внешней среды — первый критический период развития. Критические периоды являются узловыми точками развития, когда создаются необходимые условия для осуществления одного из основных этапов развития зародыша в целом, а также его отдельных зачатков органов и даже клеток.
Критические периоды развития, присущие зародышам рыб, амфибий, птиц, млекопитающих и человека, характеризуются преобладанием процессов активной клеточной и тканевой дифференцировки и значительным повышением обмена веществ. Повышенная чувствительность эмбриона во время критического периода развитая к. патогенному действию факторов внешней среды является также следствием резкого снижения способности зародыша к регенерации. В результате этого зародыш может погибнуть (эмбриотоксический эффект). Именно эти особенности, по-видимому, объясняют высокую гибель эмбрионов человека в предимплантационный период развитая.
Патогенные воздействия, которые могут привести во время критического периода развитая к искажению процессов эмбриогенеза, имеют самый разнообразный характер: переохлаждение, перегревание, гипоксия, ионизирующая радиация, лекарственные препараты, возбудители инфекции и др. Конечный результат этих воздействий в гораздо большей степени зависит от стадии развития зародыша в момент действия повреждающего фактора, чем от специфических свойств самого агента. Однотипность действия разных повреждающих факторов в отношении отклонений эмбриогенеза от нормы хорошо проиллюстрирована экспериментальными исследованиями П. Г. Светлова и Г. Ф. Корсаковой (1964).
Авторы установили, что при однократном воздействии на эмбрионы крыс перегревания, токсических доз эфира, гексенастаба и рентгеновских лучей можно установить двукратный подъем нарушений внутриутробного развития зародышей, совпадающий с периодом, предшествующим имплантации, а также со временем органогенеза и плацентации. Несмотря на совершенно различные механизмы действия указанных повреждающих агентов, их эмбриотропное действие было однотипным. В предимплантационный период патогенное действие этих факторов выражалось в резком повышении частоты гибели зародышей, а в период органогенеза и плацентации — в возникновении аномалий развития и гибели значительной части эмбрионов. Аномалии развития имели однотипный характер, если повреждающие агенты оказывали свое действие в строго определенные дни онтогенеза.
Среди причин, определяющих первый критический период развития, ведущая роль принадлежит неполноценности последующей имплантации зародыша или даже невозможности ее осуществления. Следует учитывать, что для некоторых лекарственных препаратов, обладающих выраженными эмбриотоксическими свойствами, внутри критических периодов развития существуют свои специфические периоды, когда повреждающее действие препарата выражено в максимальной степени (А. П. Дыбан, 1966). В этом отношении лекарственные вещества несколько отличаются от действия других повреждающих факторов.
В опытах на животных обнаруживаемые отклонения эмбриогенеза от нормы являются суммарным выражением косвенного и прямого действия патогенного фактора. Последний эффект является наиболее специфическим, поскольку он всегда свидетельствует о прямом (непосредственном) повреждении эмбриональных клеток. Однако в
опытах, проводимых в условиях целостного организма, бывает очень трудно отдифференцировать прямое эмбриотоксическое действие того или иного патогенного фактора от косвенного. В этом отношении большую помощь оказывает метод культивирования эмбрионов млекопитающих вне материнского организма (in vitro).
После завершения имплантации в развитии эмбриона начинается очень ответственный период органогенеза и плацентации, который у человека в основном завершается к 3—4-му месяцу внутриутробной жизни. В этом периоде наиболее чувствительной фазой развития являются первые 3—6 нед онтогенеза (второй критический период развития).
В период органогенеза и плацентации в результате патогенного действия факторов .внешней среды у эмбриона и плода в первую очередь поражаются те органы и системы, которые находятся в это время в процессе дифференцировки и повышенного обмена веществ. У различных закладок органов зародыша критические периоды не совпадают по времени друг с другом. Поэтому действие повреждающего фактора обычно вызывает уродства различных органов и систем. Примером сказанного служат последствия так называемой талидомидной катастрофы — вспышки врожденных уродств в странах Западной Европы, Америки, Канады и других государств, обусловленной приемом в ранние сроки беременности (4—8-я неделя) нового снотворного препарата — талидомида.
Подробное изучение талидомидных эмбриопатий позволило отнести этот лекарственный препарат к группе универсальных тератогенов, вызывающих развитие множественных уродств. При приеме талидомида чаще всего возникали аномалии развития со стороны верхних конечностей (более чем у 50% детей). Однако наряду с этим описаны уродства органов слуха, зрения, черепномозговых нервов, органов пищеварения, сердца и др. Такие множественные аномалии развития обычно возникали при назначении препарата на протяжении относительно длительного времени раннего периода беременности, когда многие органы и системы эмбриона проходили период своего активного формирования и развития.
Наряду с органогенезом плацентацию также с полным основанием можно отнести к критическому периоду развития. По данным П. Г. Светлова (1961), Е. А. Вальштрем (I960), В. И. Бодяжиной (1963) и других авторов, под воздействием гипоксии, гипертермии, ионизирующей радиации, некоторых фармакологических препаратов и прочих повреждающих агентов, действующих в период плацентации, нарушаются развитие аллантоиса и связанная с этим процессом васкуляризация хориона, что имеет решающее значение для последующих этапов внутриутробного развития. Недостаточная васкуляризация хориона лежит в основе так называемой первичной плацентарной недостаточности, выражением которой является врожденная гипотрофия плода. При выраженной недостаточности функции плаценты, что характеризуется снижением продукции плацентарного гонадотропина, лактогена, прогестерона и эстрогенов, беременность может закончиться внутриутробной гибелью плода.
Необходимо отметить, что в период органогенеза и плацентации зародышевые оболочки, особенно хорион, значительно позже включаются в патологический процесс, чем сам эмбрион. Под влиянием повреждающих факторов в зародыше первоначально происходят торможение и остановка развития, затем беспорядочная пролиферация одних и дистрофия других зачатков органов и тканей. В связи с этим наблюдается дезинтеграция зародыша, его превращение в бесформенное скопление клеток. Эти наблюдения свидетельствуют о том, что на ранних стадиях онтогенеза у зародыша отсутствуют специфические реакции на действие патогенных факторов. Эти реакции появляются позднее, в процессе дальнейшего внутриутробного развития.
Из литературы известно, что у плода на ранних стадиях эмбриогенеза в ответ на внедрение возбудителей инфекции возникают только неспецифические реакции, выражающиеся в нарушениях кровообращения, дистрофических и некробиотических процессов. Неспецифические реакции на внедрение инфекции приобретают известную специфичность лишь в конце внутриутробной жизни. Например, вирус краснухи в период органогенеза и плацентации приводит к возникновению различных видов уродств. В то же время заболевание женщины краснухой в конце беременности сопровождается рождением плода, имеющего кожные высыпания, типичные для таковых у детей, больных краснухой.
К особенностям реактивности плода относится также слабая выраженность иммунологических реакций (отсутствие выработки антител). Весьма своеобразно протекают и воспалительные реакции. Фагоцитарная активность, являющаяся важнейшим признаком воспалительного процесса и характеризующая иммунологическую реактивность организма, в основном направлена у зародыша на осуществление формообразовательных процессов, а не на защиту организма от возбудителей инфекции. Отсутствие воспалительной реакции у эмбриона связано также с физиологическим недоразвитием рефлекторных механизмов, осуществляющих реакцию сосудов в процессе воспаления.
Заслуживает внимания  отсутствие у плода ранних стадий развития способности к локализации воспалительного процесса. Генерализация инфекции обусловлена недостаточностью тканевых барьеров, препятствующих распространению инфекционного процесса.
На ранних этапах онтогенеза у плода отсутствуют специфические реакции со стороны нервной и сердечнососудистой систем. Возникновение нервных центров и рефлекторных реакций, определяющих адаптационно-защитные реакции плода, происходит лишь в конце плодного периода. Ритм сердечных сокращений в раннем эмбриогенезе замедлен. Учащение сердцебиений и возрастание минутного объема сердца происходит только с момента установления плацентарного кровообращения. У плода ранних стадий развития отсутствуют также прессорные рефлексы, регулирующие функцию сердца и сосудов. Артериальное давление находится на низких цифрах..
Следовательно, повышенная чувствительность плода на ранних стадиях онтогенеза к действию повреждающих агентов объясняется его функциональной незрелостью, сниженной реактивностью и недостаточно развитыми механизмами адаптации к постоянно меняющимся условиям среды.
Как уже было отмечено, для действия повреждающих факторов внешней среды в период органогенеза и плацентации характерны как аномалии развития плода, так и высокая внутриутробная гибель. Однако наиболее специфичным для доказательства непосредственного действия патогенных агентов на плод следует считать тератогенный эффект. Это связано с тем, что гибель эмбриона редко бывает обусловлена аномалиями развития и в основном зависит от изменений в материнском организме или от массивного поражения всей фето-плацентарной системы. В противоположность этому пороки развития эмбриона почти всегда зависят от прямого (непосредственного) действия патогенного агента на эмбриональные органы и ткани. Поэтому аномалиям развития ненаследственного (внутриутробного) характера придается особое значение в акушерской практике при выявлении возможной причины, вызвавшей тератогенный эффект.
При анализе причин возникновения уродств в период органогенеза и плацентации следует считаться с тем важным обстоятельством, что тератогенное действие некоторых лекарственных препаратов, применяемых на одних и тех же стадиях онтогенеза, может приводить к возникновению различных уродств. Как показали исследования некоторых авторов, введение в одни и те же периоды беременности талидомида и аминоптерина сопровождалось развитием неодинаковых типов аномалий. Эти наблюдения свидетельствуют о существовании некоторой специфичности тератогенного действия фармакологических препаратов.
После завершения процессов органогенеза и плацентации начинается плодный, или фетальный, период развития, который у человека продолжается до 40-й недели беременности. Эмбриотоксического действия,, а также тератогенного эффекта, столь типичных для предшествующего периода онтогенеза, в эту стадию развития практически не наблюдается. Исключение составляют лишь аномалии развития половых органов у плодов женского пола, возникающие под влиянием лекарственных препаратов андрогенного действия (ложный мужской гермафродитизм). Это связано с относительно поздним завершением формирования наружных половых органов плода человека (12—14-я неделя внутриутробного развития).
Хотя наличие критических периодов развития (за исключением наружных половых органов) в период фетогенеза нельзя считать твердо установленным, тем не менее в литературе имеются указания на то, что в средние сроки внутриутробного развития у плода совершаются важнейшие процессы, определяющие его переход в новое качественное состояние, которое можно рассматривать как своеобразный «критический» период развития. Эта теория, предложенная В. И. Бодяжиной (1966) и некоторыми другими учеными, базируется на анализе качественных изменений, возникающих у плода на 18—22-й неделях онтогенеза в биоэлектрической активности головного мозга, рефлекторных реакциях, гемопоэзе, продукции некоторых гормонов и т. д.
Снижение чувствительности плода к повреждающим факторам во второй половине беременности, особенно в конце внутриутробной жизни, обусловлено созреванием и становлением важнейших органов и систем (нервной, сердечно-сосудистой, кроветворной и др.). По мере развития плода происходит становление и развитие функций, определяющих возникновение важнейших функций адаптации к условиям его существования. В результате этого зрелый плод приобретает способность дифференцирование реагировать на действие факторов внешней среды, в том числе и на воздействие патогенных агентов.
Многочисленными исследованиями Н. Л. Гармашевой (1962) и ее сотрудников установлено наличие рефлекторных реакций между организмами матери и плода. Эти реакции носят приспособительный характер и обеспечивают создание оптимальных условий для развития плода. В условиях патологии эти реакции оказываются недостаточными, поэтому процесс адаптации в основном обеспечивается материнским организмом, который имеет более совершенные приспособительные реакции. Рефлекторные реакции в организме беременной возникают в связи с изменениями в состоянии плода (движения, сердцебиения и пр.). Изменения в состоянии плода воспринимаются рецепторами сосудистой системы матки и эндометрия и отражаются на кровообращении в маточных сосудах и интравиллезных пространствах. Сигналы с этих зон поступают в соответствующие нервные центры, откуда по эфферентным путям разносятся по различным органам, реагирующим на возникшие изменения. Так осуществляется сложный контроль за жизнедеятельностью плода со стороны материнского  организма. Клинические и экспериментальные исследования свидетельствуют о том, что у плода в ответ на изменения со стороны организма матери быстро развиваются ответные реакции, выражающиеся в ускорении или замедлении сердечных сокращений либо двигательной активности.
И. А. Аршавский (1960) считает, что у плода имеются следующие приспособительные реакции: ускорение сердечного ритма, учащение внутриутробных движений и повышение активности общих движений. Физиологическая роль внутриутробных движений плода сводится к улучшению циркуляции крови в его организме. Однако важнейшим фактором адаптации плода к изменившимся условиям среды является повышение активности общих двигательных реакций, которые приводят к повышению артериального давления и увеличению скорости кровотока. Вследствие этого увеличивается кровообращение в плаценте, усиливается оксигенация крови плода и возрастает обмен веществ между двумя организмами.
Помимо этих механизмов адаптации, у плода имеются и другие приспособительные реакции, позволяющие ему адаптироваться к условиям внутриутробного существования. Как известно, плод весьма чувствителен к гипоксии. Возникшая острая и особенно хроническая гипоксия могут привести к стойким патологическим изменениям в организме плода, особенно в его центральной нервной системе. В этом отношении большую адаптационную роль играют увеличение количества гемоглобина и эритроцитов, повышенное сродство фетального гемоглобина к кислороду и ускорение циркуляции крови в плацентарном круге кровообращения. .
Большое физиологическое значение имеет изучение механизмов гомеостаза плода в различные периоды онтогенеза. В процессе эволюции организм животных и человека приобрел удивительную способность поддерживать активную реакцию крови и тканевых жидкостей (pH) в определенных границах, что _обеспечивает ему нормальную жизнедеятельность.
Регуляция кислотно-щелочного состояния крови плода определяется многими факторами. Наиболее совершенная регуляция pH крови и тканей плода принадлежит организму матери и плаценте — органу, принимающему активное участие в процессе метаболизма. Наряду с этим важная роль в гомеостазе принадлежит и самому плоду. Современными эмбриофизиологическими исследованиями показана важная роль мезэнцефалического ядра тройничного нерва в поддержании постоянства внутренней среды организма. Это ядро обладает хеморецепторной функцией и первым реагирует на изменения pH крови плода.
По мере приближения срока родов у плода увеличивается метаболический ацидоз, который при неосложненном течении беременности не выходит за физиологические границы. В связи с этим повышается возбудимость мезэнцефалического ядра тройничного нерва. В процессе родов метаболический ацидоз в результате затрудненного
маточно-плацентарного кровообращения и сдавления головки плода достигает своего физиологического максимума. Эти изменения кислотно-щелочного состояния способствуют выраженной активации мезэнцефалического ядра, ретикулярной формации и других центров регуляции гомеостаза и приводят к резкому повышению возбудимости всех центральных структур регуляции дыхательной системы плода, включая и бульбарный дыхательный центр. Так создаются важнейшие предпосылки для первых внеутробных дыхательных движений.
Все описываемые здесь процессы следует рассматривать как адаптационные, способствующие осуществлению наиболее полного приспособления организма плода к условиям его внутриутробного существования при физиологически протекающей беременности. При патологических условиях резервных возможностей этих механизмов оказывается недостаточно, наблюдается срыв адаптации и возникновение патологического состояния, которое чаще всего проявляется симптомами внутриутробной гипоксии.
Особенно большое практическое значение приобретают вопросы реактивности плода при назначении беременной различных фармакологических препаратов. В период фетогенеза реакции плода на фармакологическое воздействие определяются степенью зрелости тех органов и систем, на которые преимущественно действует тот или иной повреждающий фактор внешней среды, особенно лекарственные препараты.
В опытах на животных установлено, что аминазин, введенный плодам через сосуды пуповины, не оказывает присущего этому препарату типичного нейроплегического действия. Этот эффект начинает проявляться только по мере созревания соответствующих структур ретикулярной формации, на которые аминазин оказывает преимущественное воздействие.
В период фетогенеза у плода отсутствует специфическое действие антидиуретического гормона; оно появляется у экспериментальных животных не ранее первых недель постнатальной жизни. Аналогичные закономерности фармакокинетики, связанные со зрелостью органов и систем в период фетогенеза, описаны и в отношении некоторых других лекарственных веществ: гамма-оксимасляной кислоты, сульфата магния, виадрила и некоторых других препаратов.
Большое значение в формировании ответных реакций плода на действие фармакологических агентов принадлежит специфическим рецепторам, которые начинают формироваться уже на ранних стадиях эмбриогенеза, обычно после окончания процессов органогенеза. Интенсивность взаимодействия лекарственного вещества с рецептором возрастает по мере роста и развития плода.
Понятие «лекарственный рецептор» скорее функциональное, чем морфологическое. Как особая структурная единица лекарственные рецепторы еще не выделены. Высокая специфичность рецепторов, по-видимому, обусловлена особыми свойствами клеточных мембран эмбриональных клеток.
Как мы видели выше, реакция плода на введение матери фармакологических препаратов во многом определяется незрелостью его органов и систем, участвующих в процессах метаболизма, инактивации и выведения лекарственных веществ. Решающее значение принадлежит незрелости ферментных систем печени плода и в меньшей степени надпочечников. Если на более ранних этапах эмбриогенеза окислительно-восстановительные реакции плода, связанные с инактивацией лекарственных веществ, практически не выражены совсем, то к 14—25-й неделе беременности в печени плода начинаются процессы метаболизма тестостерона, аминазина и некоторых других препаратов. Вследствие функциональной недостаточности печени в организме плода даже к моменту родов не полностью инактивируются барбитураты, сульфаниламиды, антибиотики и многие другие лекарственные вещества.
Недостаточную дезинтоксикационную функцию печени плода частично замещает плацента. В настоящее время установлено, что в тканях плаценты активно совершаются процессы оксидации и менее интенсивно протекают восстановительные реакции. Таким образом, согласно современным представлениям, метаболизм лекарственных веществ осуществляется фето-плацентарным комплексом, представляющим собой единую функциональную систему.
В период фетогенеза не все органы и системы плода находятся в состоянии функциональной незрелости. Многие органы обладают способностью давать адекватные ответные реакции на введение фармакологических агентов. Например, щитовидная железа плода начинает реагировать на введение тиреостатических гормонов, начиная с 4-го месяца внутриутробного периода. Длительное введение в конце беременности глюкокортикоидов может сопровождаться гипофункцией коры надпочечников вследствие снижения продукции фетального АКТГ и т. д.
В литературе описываются клинические наблюдения, свидетельствующие о повышенной чувствительности организма плода в последней трети беременности к введению антикоагулянтов, резерпина и некоторых других препаратов.
Во второй половине внутриутробного развития у плода могут возникать некоторые заболевания, симптомы которых имеют общие черты с соответствующими проявлениями, присущими взрослому организму. Так, при облучении животных во второй половине беременности у плодов возникает типичная гематологическая картина лучевой болезни. В поздние стадии беременности у плода могут развиваться слабо выраженные специфические реакции на такие виды инфекций, как краснуха, сифилис, туберкулез и.др.
Таким образом, обобщение большого числа экспериментальных исследований и клинических наблюдений позволяет сделать важное заключение о ведущем значении в реакции организма эмбриона и плода стадии внутриутробного развития в момент патогенного действия факторов внешней среды. В ранние периоды онтогенеза у эмбриона почти полностью отсутствуют механизмы адаптации и специфические реакции в ответ на действие патогенных агентов. Только по мере созревания важнейших органов и систем плода и становления функций плаценты возникают морфологические и функциональные предпосылки для формирования ответных реакций, характерных для организма новорожденного ребенка.