Лекарственные средства, изменяющие течение ревматоидного артрита, - это токсичные препараты. Для их применения должны быть серьезные основания, и их назначение следует согласовать со специалистом. Показанием для применения препаратов этой группы является ревматоидный артрит с тяжелыми проявлениями, которые не устраняются при использовании нестероидных противовоспалительных средств в течение 6 мес, а также при прогрессировании заболевания с образованием деформаций, эрозий и ухудшением состояния. Внесуставные проявления заболевания, такие как узелки, невропатия, кожные изъязвления, а также геморрагическая сыпь, также могут служить показанием для применения лекарственных средств, модифицирующих течение патологического процесса. На первом этапе выбор осуществляют между пеницилламином и солями золота. Хлорохин и сульфасалазин относятся к альтернативным средствам.
а. Пеницилламин
Пеницилламин эффективен приблизительно у 60% больных при лечении в течение 8- 12-недельного курса и у 70% при продолжительности лечения 6 мес. Отечность суставов уменьшается, узелки исчезают. Снижаются скорость оседания эритроцитов и уровень ревматоидного фактора. Лечение у взрослых начинают с дозы 250 мг/сут внутрь, повышая ее через 4- 6 нед до 500 мг/сут. В некоторых случаях дозу приходится наращивать до 750-1000 мг/сут.
Клиническая ценность пеницилламина снижается из-за высокой частоты и тяжести побочных эффектов, причем некоторые из них дозозависимые (табл. 3). Приблизительно у 60% больных возникают побочные эффекты, и почти 30% больных вследствие этого не переносят лечения. При приеме пеницилламина требуется ежемесячный контроль за состоянием периферической крови с подсчетом формулы, в том числе тромбоцитов, определения белка в моче, а также исследование функции почек.
Таблица 3. Побочные действия пеницилламина
Побочное действие |
Комментарии |
Анорексия и тошнота |
Часто разрешаются самостоятельно, не требуется снижать дозировку |
Потеря вкуса |
Временно; постепенно разрешается |
Кореподобные высыпания |
Раннее появление; снизить дозу или прекратить лечение; можно начать снова с более низкой дозы |
Пемфигоподобные |
Позднее начало; отменить препарат |
Язвы во рту |
Отменить препарат |
Тромбоцитопения |
Отменить препарат, если число тромбоцитов ниже 50-109/л |
Панцитопения |
Отменить препарат |
Протеинурия |
Внимательное наблюдение; контролировать в течение 24 ч содержание белка в моче и проверять функцию почек; прекращать лечение необходимо не всегда |
Нефротический синдром |
Отменить препарат |
Если больной переносит пеницилламин хорошо, его применяют в минимальной эффективной дозе, пока не наступит ремиссия артрита.
б. Соли золота
Подобно пеницилламину соли золота проявляют свое терапевтическое действие медленно, максимальный эффект наблюдается через 4-6 мес терапии. У 50% больных наступает улучшение. Золото применяют внутримышечно в форме натрия ауротималата или внутрь в форме ауранофина.
Внутримышечное введение препаратов золота
Если принято решение о применении препарата золота внутримышечно, начинают с дозы 10 мг, чтобы исключить реакцию повышенной чувствительности, затем препарат вводят в дозе 50 мг еженедельно до наступления улучшения. Если наступила ремиссия, интервалы между введениями удлиняют до 2 нед или более. Изменения интервалов производят только через 3 мес, так как только в течение этого периода лечения эффект повышенной или сниженной дозы проявляет себя клинически. Если клинический эффект отсутствует после введения общего количества 1000 мг (т. е. после лечения приблизительно в течение 20 нед), внутримышечные инъекции препарата прекращают. Если лечение эффективно, ежемесячные инъекции продолжают, так как артрит полностью не излечивается даже в том случае, если в течение 5 лет наблюдается полная ремиссия. Важно тщательно следить за появлением возможных побочных эффектов со стороны почек, например протеинурии, и со стороны крови.
Применение препаратов золота внутрь
Ауранофин назначают в суточной дозе 6 мг за 1-2 приема, повышая дозу через 3 мес до 9 мг/сут в последующие 3 мес, если не было получено клинического эффекта. Применение золота внутрь сопровождается меньшим количеством побочных эффектов, чем при использовании парентерально, но и менее эффективно.
Соли золота вызывают побочные эффекты, сходные с эффектами пеницилламина, поэтому необходимо тщательное наблюдение за больным с контролем мочи и крови. Приблизительно у 30% пациентов развиваются сыпи, которые могут переходить в эксфолиативный дерматит, поэтому с появлением сыпи лечение обычно прекращают. Как и при применении пеницилламина, могут развиваться тромбоцитопения, нейтропения и панцитопения. Они потенциально опасны для жизни больного, поэтому лечение должно быть прекращено. Лечение прекращают также в случае появления протеинурии и нефротического синдрома. При использовании золота внутрь самым частым побочным эффектом является понос.
в. Хлорохин
Клиническое действие хлорохина (делагил) сходно с таковым пеницилламина и препаратов золота. Хлорохин рассматривают как альтернативное средство для больных с менее тяжелым ревматоидным артритом, у которых применение нестероидных противовоспалительных средств не обеспечивает желаемого результата. Его назначают также при системной и дискоидной красной волчанке. Он не предупреждает развития костных эрозий.
Основным недостатком хлорохина является его окулотоксичность, приводящая к потере зрения вследствие ретинопатии, частота которой возрастает при использовании препарата в дозе выше 250 мг/сут дольше 1 года. Больные, принимающие хлорохин, должны ежегодно проходить полное офтальмологическое обследование.
Рекомендуемая доза основания хлорохина составляет 150 мг в день, что эквивалентно 150 мг фосфата хлорохина и 200 мг сульфата хлорохина. Иногда рекомендуют лечение хлорохином в течение 10 мес в году с перерывом на 2 мес. Гидроксихлорохин (плаквенил) вызывает меньше побочных эффектов, чем хлорохин, за исключением ретинопатии. Его назначают в дозе 400 мг/сут.
г. Сульфасалазин
Сульфасалазин после применения в течение 1 года эффективен почти у 70% больных. Его применяют в обычной поддерживающей дозе 2-3г/сут. Приблизительно у 25% больных возникают побочные эффекты в виде тошноты, рвоты, а также сыпей, но при использовании таблеток с покрытием и медленном наращивании дозы в течение 4 нед побочные эффекты можно свести до минимума. Клиническое улучшение наступает через 4-8 нед.
д. Кортикостероиды
Противовоспалительные и антидепрессивные эффекты кортикостероидов анализируются в соответствующей статье.
В случае ревматоидного артрита важно иметь в виду следующее.
- Кортикостероиды подавляют воспалительную реакцию, но не изменяют течение заболевания.
- Дозы, необходимые для подавления воспаления, почти всегда вызывают появление синдрома Кушинга со всеми его серьезными проявлениями.
- Побочные эффекты кортикостероидов могут быть не менее тягостными, чем страдание от самого заболевания.
- Начав лечение кортикостероидами, очень сложно его прекратить.
Общее правило заключается в том, чтобы по возможности избежать назначения кортикостероидов при ревматоидном артрите. С большими предосторожностями и имея в виду сказанное ранее, иногда все-таки приходится решаться на их применение, например, при отсутствии эффекта от нестероидных противовоспалительных средств у лиц пожилого возраста. Острая атака ревматоидного артрита может быть купирована небольшими дозами преднизолона, не более 5-7,5 мг/сут, с постепенной отменой путем снижения дозы в течение нескольких месяцев. Только специалист ревматолог может назначить такое лечение. Кортикостероиды могут также потребоваться для лечения некоторых внесуставных осложнений, например васкулита, пневмонита.
Внутрисуставное введение кортикостероидов занимает особое место в лечении ревматоидного артрита и используется для облегчения симптомов, ограниченных одним или двумя суставами. Однако при повторных введениях не исключено повреждение сустава, поэтому введение должен осуществлять квалифицированный специалист.
е. Иммунодепрессанты
Иммунодепрессанты обсуждаются в соответствующей статье. Это группа лекарственных средств с медленным развитием действия, подобно пеницилламину и солям золота. Как правило, их не назначают до тех пор, пока не сделаны попытки лечения пеницилламином и солями золота, и только в случае тяжелого заболевания.
Азатиоприн назначают в дозе 1,5 мг/кг, обычная доза для взрослых 100 мг/сут. Главными побочными эффектами препарата являются угнетение костного мозга, инфекции, тошнота и рвота, а также понос. Ежемесячно следует проверять состояние крови с подсчетом клеток.
Ревматологи все чаще используют метотрексат для лечения ревматоидного артрита, хотя официально в Великобритании препарат по этому показанию не разрешен. Метотрексат назначают в дозе 7,5-10 мг, разделив его на несколько приемов в течение 12 ч, 1 раз в неделю. Эффективность метотрексата выше, чем других препаратов, изменяющих течение заболевания, но риск развития тяжелых побочных эффектов, в том числе таких, как панцитопения, стоматит, тошнота, рвота, понос и нарушение функции почек высок. Эти нарушения обычно обратимы, если метотрексат отменяют в начале их появления, но проблемы поражения печени и почек остаются, при этом велика вероятность развития цирроза и легочного фиброза. Применение фолиевой кислоты через 3 дня после метотрексата уменьшает некоторые побочные эффекты последнего. В течение всего курса лечения необходимо тщательное наблюдение за больным.