Влияние нарушения функции печени на элиминацию лекарственных средств и их действие
Перечень лекарственных средств, применения которых следует избегать при заболеваниях печени или использовать с осторожностью, представлен в табл. 9. Заболевания печени могут изменять действие лекарственных средств несколькими путями.
Таблица 9. Лекарственные средства, которых следует избегать или применять с осторожностью при заболеваниях печени
- Изменение фармакокинетики
а. Снижение печеночного клиренса
Левомицетин
Клиндамицин
Изониазид
Препараты с высоким коэффициентом печеночной экстракции (см. табл. 6)
б. Снижение билиарного клиренса
Фузидиевая кислота
Рифампицин
в. Уменьшение связывания с белками плазмы
Фенитоин
Варфарин
- Изменение фармакодинамики
а. Препараты, ингибирующие синтез факторов свертывания
Пероральные антикоагулянты
б. Препараты, побочное действие которых увеличивается
Бигуаниды (лактат-ацидоз)
Левомицетин (угнетение костного мозга)
Циметидин (спутанность сознания)
Метилдофа (реакции идиосинкразии)
Ниридазол (токсичность по отношению к ЦНС)
Нестероидные противовоспалительные препараты (желудочно-кишечные кровотечения)
Производные сульфонилмочевины (гипогликемия)
- Лекарственные средства, которые усугубляют патологические изменения, обусловленные болезнью печени
а. Гепатотоксичные препараты (см. табл. 8)
б. Препараты, содержащие большое количество натрия
Некоторые антацидные препараты
Натриевые соли пенициллина
в. Препараты, вызывающие задержку натрия и воды
Карбеноксолон
Кортикостероиды
Нестероидные противовоспалительные препараты
г. Препараты, вызывающие потерю калия
Карбеноксолон
Кортикостероиды
Триазиды и петлевые диуретики (могут также провоцировать энцефалопатию)
д. Препараты, которые могут провоцировать печеночную энцефалопатию
Литий
Опиоидные анальгетики
Седативные и снотворные средства
Калий-истощающие диуретики
а. Изменения фармакокинетики
Снижение печеночного клиренса
Если лекарственное средство метаболизируется в печени, при печеночной недостаточности метаболизм его снижается, наблюдается его кумуляция, поэтому не исключена интоксикация. Функциональная возможность печени велика, поэтому только при хронической печеночной недостаточности начинаются существенные изменения клиренса лекарственных средств. Однако при остром гепатите клиренс лекарственных средств может понижаться, что также наблюдается при застойной печени у больных с сердечной недостаточностью, а также при внутрипеченочном артериовенозном шунтировании.
В отличие от состояний с почечной недостаточностью при печеночной недостаточности невозможно рассчитать изменения в дозировании лекарственных средств.
Частично это объясняется тем, что отсутствуют тесты для определения метаболизирующей способности печени даже с учетом лишь одного метаболического пути, подобно тому как это делается при почечной недостаточности по клиренсу креатинина, а частично тем, что клиренс лекарственных средств печенью происходит не только путем метаболизма, но и путем транспорта в желчь и экскреции с желчью.
В связи с этим, где это возможно, дозирование лекарственных средств, метаболизирующихся в печени, следует корригировать по терапевтическому эффекту при тщательном клиническом контроле за признаками проявления токсичности, особенно если клинические эффекты плохо поддаются количественной оценке.
Печеночная недостаточность может повышать системную доступность лекарственных средств, метаболизируемых главным образом в печени и подвергающихся метаболизму при первом прохождении через печень, поэтому потребность в дозе, применяемой внутрь, снижается. При этом дозы, применяемые внутривенно, могут не изменяться. Например, дозу хлорметиазола (геминейрин) для применения внутрь при печеночных заболеваниях требуется снижать, так как его системная биодоступность изменяется, а дозы для внутривенного применения остаются неизмененными.
Снижение билиарного клиренса
Количественное значение билиарной экскреции важно лишь для очень небольшого числа лекарственных средств, но при билиарной обструкции дозы таких препаратов, как рифампицин и фузидиевая кислота, следует корригировать.
Снижение связывания с альбуминами плазмы
При гипоальбуминемии с уменьшением уровня белка ниже 25 г/л связывание лекарственных средств с альбуминами плазмы снижается. Наиболее важным примером лекарственного препарата, действие которого может изменяться при изменениях связывания с белками плазмы, является фенитоин.
б. Изменения фармакодинамики
При заболеваниях печени влияние оральных антикоагулянтов на гемостаз повышается вследствие нарушения синтеза факторов свертывающей системы крови. Кроме того, при заболеваниях печени возрастают побочные эффекты многих лекарственных средств (см. табл. 9).
в. Лекарственные средства, которые усугубляют патологические изменения, обусловленные болезнью печени
Водно-электролитный баланс
У больных с портальной гипертензией, отеками и асцитом лекарственные средства, содержащие натрий или задерживающие натрий и воду (см. табл. 9), могут вести к ухудшению состояния. При вторичном гиперальдостеронизме лекарственные средства, вызывающие потери калия, способны вызывать гипокалиемии), что в свою очередь может вести к развитию печеночной энцефалопатии.
Лекарственные средства, которые могут провоцировать печеночную энцефалопатию
Многие лекарственные средства, обладающие угнетающим действием на центральную нервную систему, например фенотиазины, опиаты, литий, антигистаминные препараты, могут провоцировать развитие печеночной энцефалопатии (см. табл. 9). Если требуется применение снотворных средств, наиболее безопасны хлорметиазол (геминейрин) внутрь в небольших дозах или бензодиазепин, который не метаболизируется и имеет сравнительно короткий период полуэлиминации.
Обильный диурез также может провоцировать развитие печеночной энцефалопатии, поэтому назначать диуретики пациентам с заболеваниями печени требуется с осторожностью, особенно если применяются сильные петлевые мочегонные, такие как фуросемид или буметанид.