Содержание материала

КЫРГЫЗСКО-РОССИЙСКИЙ СЛАВЯНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ
ПРИМЕНЕНИЕ НЕЙРОПРОТЕКТОРОВ В АНГИОНЕВРОЛОГИИ
Методические рекомендации
г.Бишкек - 2003

Методические рекомендации составлены к.м.н. Шлейфер С.Г.
Под редакцией академика НАН КР, проф. Мурзалиева А.М.
Рецензент : к.м.н. Бебинов Е.М.(зав. лабораторией оптимизации учебного процесса медицинского факультета КРСУ, старший научный сотрудник)
Благодарим Кумтор Оперейтинг Компани за помощь в издании методических рекомендаций

ВВЕДЕНИЕ.

Возможность воздействия на обмен нервных клеток и влияние на развитие патологических процессов - одна из важных задач в практике неврологов. В настоящее время стали более понятны основные механизмы обмена веществ в нейронах. Особенности метаболизма нейронов связаны со спецификой выработки многочисленных медиаторов, гормонов, биологически активных веществ разными типами нервных клеток. Зная основные закономерности обмена веществ в нейронах, можно активно предупреждать нарушения или компенсировать уже имеющиеся. Достижения современной биохимии и фармакологии открывают пути для прицельного воздействия на определенные структуры нервной системы.
В настоящее время стали известны общепатологические механизмы повреждения нейронов, развивающиеся при воздействии различных неблагоприятных факторов. Выявлены общие для многих патологических процессов пути повреждения и гибели нейронов. Вне зависимости от природы повреждающего фактора молекулярно-клеточные изменения, обнаруживаемые при гибели клеток, в значительной степени стандартных (Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П.,1999).
Одним из самых распространенных процессов, приводящих к клеточной гибели, считают гипоксию. Острая гипоксия присутствует при любом патологическом процессе и, в частности, при ишемии мозга. Прежде чем перейти к другим вопросам нам необходимо рассмотреть основные патобиохимические процессы, приводящие к гибели нейронов при ишемии мозга. В настоящее время патологи различают 2 основных типа гибели клеток в организме: некроз и апоптоз.
Типы клеточной гибели
Рис 1. Типы клеточной гибели (по Зайчику А.Ш., Чурилову Л.П., 1999).

Некроз характеризуется дегенерацией и лизисом клеток, которые распадаются на отдельные глыбки, поглощаемые макрофагами. Продукты лизиса и распада клеток вызывают развитие местной воспалительной реакции. В развитии местного воспаления в зоне инфаркта играют большую роль активированные клетки микроглии. Они секретируют провоспалительные цитокины и инициируют цитотоксическое действие астроцитов. Провоспалительные цитокины, в свою очередь, активизируют протеинкиназы и фосфатазы, что ведет к гибели нервных клеток и расширению зоны инфаркта. Кроме этого, провоспалительные цитокины повреждают эндотелий сосудов и вызывают нарушения микроциркуляции, углубляющие гипоксию мозга и вызываемые ею изменения в нейронах.
Апоптоз («отделение лепестков от цветов»),или программированная смерть клетки, означает ее гибель путем разделения на части в виде апоптозных тел, которые отделяются в мембранных пузырьках и поглощаются соседними клетками. Механизмы апоптоза запускаются тогда, когда действие патогенных факторов не достигает такой интенсивности, чтобы вызвать некроз клеток. При апоптозе содержимое клетки не попадает во внеклеточное пространство и поэтому воспалительная реакция не развивается. В развитии апоптоза при ишемии мозга играют роль изменения кальциевого гомеостаза, образование свободных радикалов, снижение синтеза белков. Механизмы апоптоза участвуют в «доформировании» инфаркта мозга, действуют преимущественно в зоне «ишемической полутени» (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2002).
Какие же процессы происходят в головном мозге при ишемии? Известно, что мозг высоко чувствителен к снижению кровотока и возникающему при этом дефициту глюкозы и кислорода, являющимися для него основными источниками энергии. При гипоксии в нейронах угнетаются процессы аэробного окисления глюкозы и происходит компенсаторная активация анаэробного гликолиза. Это приводит к нарушению функции митохондрий, угнетению окислительного фосфорилирования и образования макроэргических соединений (АТФ и КФ). В мозге накапливается молочная кислота, повышается концентрация углекислоты, снижается рН и формируется ацидоз. В этих условиях, помимо нарастания ишемии в пораженном участке мозга из-за изменения реактивности сосудов, углубляется энергетический дефицит. Энергодефицит приводит к нарушению функции электролитных насосов клеток с подавлением возбудимости нейронов, проведения нервных импульсов, угнетению синтеза РНК, белков, фосфолипидов, нейротрансмиттеров. Угнетение аэробного гликолиза приводит к увеличению превращения альфа-кетоглутаровой кислоты в глутамат. Глутамат - возбуждающая аминокислота, является медиатором в большинстве синапсов в ЦНС.
Его формула:
Глутамат
Глутаматные рецепторы располагаются на постсинаптической мембране. Глутамат активирует NMDA - подтип ионных каналов, играющих основную роль в регуляции потока кальция в клетку.
В условиях острой ишемии, когда нейроны не в состоянии продуцировать достаточное количество АТФ для поддержания активной деятельности ионных насосов, пресинаптические мембраны деполяризуются и выбрасывают глутамат в синаптическую щель. Нарастающий ацидоз блокирует обратный захват глутамата нейронами. В результате снижается содержание глутамата внутри клетки и увеличивается его концентрация во внеклеточном пространстве. Накопление глутамата и других возбуждающих аминокислот, приводящее к повреждению нейронов, получило название эксайтотоксичности  (exite - возбуждать и образование свободных радикалов). Глутаматный механизм считается одним из основных механизмов повреждения нейронов. Избыточная активация NMDA-ионотропных рецепторов позволяет большим количествам кальция проникать в нейроны из внеклеточного пространства. Увеличение внутриклеточной концентрации Са2+ вызывает активацию протеинкиназ, фосфолипаз, протеиназ, нитроксидсинтетазы, активацию митохондриальной функции. Так, активация фермента NO-синтетазы приводит к избыточному образованию окиси азота и развитию цепных реакций, следствием которых является повреждение нейронов. Эксайтотоксичность сопровождается активацией перекисного окисления липидов и развитием оксидантного стресса. Продукты ПОЛ оказывают мембраноповреждающее действие на нейроны, играют значительную роль в формировании метаболических нарушений в мозге. Снижение компенсаторных возможностей антиоксидантной системы в условиях ишемии мозга еще больше способствует накоплению продуктов ПОЛ в ишемическом очаге, повреждению ими мембран лизосом и выделению протеолитических ферментов, приводящих к разрушению нервных клеток. Внутриклеточное накопление кальция, помимо описанных выше, оказывает и ряд других эффектов, приводящих к углублению метаболических расстройств в зоне ишемии и к гибели нейронов. Так, кальций тормозит анаболические и усиливает
катаболические процессы. Избыток кальция в нейронах и развивающееся нарушение кальций-связывающей способности сарколеммы и саркоплазматической сети, сочетающиеся с накоплением свободных жирных кислот приводит к нарастанию энергодефицита из-за прогрессирующего уменьшения количества АТФ и КФ. Энергодефицит ведет к снижению синтеза белков, липидов, нейротрансмиттеров, усугубляет метаболические расстройства и нарушения взаимодействия между нейронами. Накопление глутамата в области поврежденных клеток вызывает возбуждение также соседних клеток, деятельность которых уже не контролируется. Избыток глутамата, оксида азота могут приводить к активации апоптоза. Таким образом, глутамат играет роль связующего звена между эксайтотоксичностью, внутриклеточным накоплением кальция и оксидантным стрессом.
Глубина повреждения мозга зависит от степени снижения мозгового кровотока. При нетяжелой ишемии поражаются лишь отдельные группы нервных клеток, причем в патологический процесс больше вовлекаются клетки микроглии. В этих случаях нарушения могут быть обратимыми и структурно-функциональные свойства нервных восстанавливаются при улучшении кровотока. Если же мозговой кровоток продолжает снижаться, то повреждения становятся необратимыми. Важную роль в сохранении нейронов играют нейротрофические факторы: фактор роста нервов, нейротрофин-3, структурные белки мозга  (S100/T), церебральный фактор роста. Они совместно с противовоспалительными цитокинами препятствуют повреждающему действию нейротоксических медиаторов.
При поражении нервной ткани важная роль принадлежит реакции астроглии. Так, при гипоксии белого вещества активируется микроглия, развивается астроглиоз. Это ведет к нарастанию образования свободных радикалов и других нейротоксических веществ, которые индуцируют пролиферацию астроцитов. Ишемия, в свою очередь, стимулирует выработку аденозина. Аденозин способствует дифференцировке клеток нейроглии. Дифференцированные клетки нейроглии, в отличие от активированных клеток, обладают способностью защищать нейрон от повреждения.
Поражение белого вещества при гипоксии связывают с другим механизмом. Гипоксия (аноксия) вызывает усиленный приток кальция в миелинизированные аксоны. Сниженный уровень АТФ не обеспечивает энергией ионные натриевые насосы, приток натрия становится непрерывным, усиливается деполяризация мембран. Из-за дефицита энергии кальциевый насос не может противостоять увеличивающемуся притоку кальция. Эти процессы приводят к миелиновому и аксоновому поражению.
Гипоксия является ведущим патогенетическим звеном при церебральной ишемии. По Г.Н.Авакяну (1998) механизмы повреждения мозга при ишемии можно представить следующим образом (рис. 2).
Е.И.Гусев (2002) выделил патогенетические звенья последовательного повреждения мозга при ишемии, так называемый «ишемический каскад»:

  1. Снижение мозгового кровотока.
  2. Глутаматная эксайтотоксичность.
  3. Внутриклеточное накопление кальция.
  4. Активация внутриклеточных ферментов.
  5. Повышение синтеза оксида азота (NO) и развитие оксидантного стресса.
  6. Экспрессия генов раннего реагирования.
  7. Отдаленные последствия ишемии

а)  реакция местного воспаления
б) микроциркуляторные нарушения
в) повреждение гемато-энцефалического барьера.

  1. Апоптоз.

Выяснение механизмов функционирования нейронов, их повреждения и гибели привело к выделению отдельного направления нейрофармакологии -  нейропротекции. Под нейропротекцией понимают способность фармакологических препаратов защищать нейроны от повреждения и разрушения. Сущностью нейропротекции является метаболическая защита мозга от неблагоприятных факторов, ускорение восстановления нарушенных функций мозга.
Поскольку основные механизмы конечного повреждения и гибели нейронов сходны, главные направления нейропротекции включают воздействия на ведущие звенья патобиохимического процесса:

  1. Коррекция энергетического обмена
  2. Стимуляция окислительно-восстановительных процессов
  3. Торможение свободнорадикального и перекисного окисления липидов
  4. Стимуляция системы нейротрансмиттеров и нейромодуляторов
  5. Торможение высвобождения медиаторов, обладающих возбуждающим действием.
  6. Блокирование ферментолиза кальциевых каналов.

Согласно современным представлениям, препараты могут быть отнесены к нейропротекторам при наличии у них следующих свойств:

  1. Способность изменять метаболизм ряда нейромедиаторов и их взаимодействие с мембранными рецепторами
  2. Способность оказывать нейротрофический и нейромодуляторный эффекты
  3. Обладание нейромедиаторным эффектом
  4. Влияние на содержание промежуточных продуктов метаболизма клетки
  5. Влияние на мозговой кровоток и микроциркуляцию
  6. Антиоксидантная активность, удаление свободных радикалов
  7. Способность повышать устойчивость нейронов к гипоксии.

По последним данным, препараты-нейропротекторы должны отвечать ряду требований:
а) проникать через гематоэнцефалический барьер,
б) обладать нейромедиаторной активностью и участвовать в анаболических процессах,
в) сохранять цитоскелет нейронов, поддерживать функциональную активность мембран и экономить клеточные энергоресурсы.

Перечисленными выше свойствами обладает ряд препаратов, применяющихся для лечения больных с заболеваниями нервной системы в течение многих лет, а также многие новые препараты.
Одной из наиболее разработанных является в настоящее время концепция нейропротекторной терапии при нарушениях мозгового кровообращения.
Нейропротективная терапия при острых нарушениях мозгового кровообращения разнообразна, что обусловлено сложностью механизмов ишемического повреждения ткани мозга.
В первые 3 часа острого ишемического ишемического поражения в ишемизированной ткани максимально выражен энергетический дефицит, через 3-6 часов - глутаматная эксайтотоксичность, нарушения кальциевого гомеостаза и лактат-ацидоз, угасающие к концу первых суток. Отдаленные последствия ишемии начинаются на 2-3 часу ишемии, через 12-36 часов достигают максимума  (оксидантный стресс и местное воспаление), сохраняются на этом уровне в течение 2-3 суток (апоптоз). Они несколько уменьшаются по интенсивности, но сохраняются длительно после острой ишемии, способствуя прогрессированию повреждения мозга (энцефалопатии).
В случаях острой ишемии мозга раннее применение нейропротективной терапии позволяет значительно уменьшить размеры инфаркта мозга, удлинить период «терапевтического окна».
Соответственно последовательности развития ишемического повреждения мозга, выделяют первичную и вторичную нейропротекцию. Первичная нейропротекция направлена на прерывание быстрых реакций глутамат-кальциевого каскада, свободно-радикальных механизмов. Задачей вторичной нейропротекции является уменьшение выраженности отдаленных последствий ишемии: оксидантного стресса, избыточного синтеза оксида азота, активации микроглии и дисбаланса цитокинов, иммунных сдвигов, локального воспаления, нарушений микроциркуляции и гематоэнцефалического барьера, трофической функции и апоптоза.
Е.И.Гусев и соавт. (2001,2002) предлагают следующие основные направления первичной и вторичной нейропротекции.

Основные направления первичной нейропротекции:

  1. Антагонисты потенциалзависимых кальциевых каналов (нимодипин и др.).
  2. Антагонисты глутаматных NMDA- и AMPA-рецепторов.
  3. Ингибиторы синтеза и пресинаптического высвобождения глутамата.
  4. Агонисты ГАМК.
  5. Глицин.

Основные направления вторичной нейропротекции:

  1. Антиоксиданты
  2. Антитела к молекулам межклеточной адгезии.
  3. Блокаторы провоспалительных цитокинов.
  4. Статины, эстрогены.
  5. Нейротрофические факторы.
  6. Нейропептиды.
  7. Ганглиозиды.

Н.А.Яковлев (2001) подходит к классификации препаратов с первичным и вторичным нейропротекторным эффектом несколько иначе.

  1. Первичная нейропротекция:

1) антагонисты глутаматных рецепторов (глицин, магний),
2) антиоксиданты (токоферола ацетат, эмоксипин, мексидол, ноотропил), 3) антигипоксанты (актовегин, инстенон, лимонтар, мексидол).

  1. Вторичная нейропротекция

1) нейропептиды (церебролизин, семакс, карнитин, глиатилин),
2) ноотропы (ноотропил, энцефабол)

Различные точки зрения указанных авторов можно объяснить как сложностью и динамичностью механизмов ишемического повреждения мозга, так и тем, что у многих препаратов сочетаются эффекты, свойственные первичным и вторичным нейропротекторам. Поэтому нам кажется наиболее рациональным деление препаратов по преобладающему механизму действия. Так, З.А.Суслина и соавт.(2001) представляют следующую классификацию нейропротекторных препаратов:

  1. Блокаторы кальциевых каналов (нимодипин),
  2. Антиоксиданты (эмоксипин, мексидол, милдронат, токоферол, аскорбиновая кислота, актовегин),
  3. Препараты преимущественно нейротрофического действия (пирацетам, церебролизин, семакс, глицин, пикамилон),
  4. Комбинированные препараты / нейротрофическое +вазоактивное действие/ (фезам),
  5. Препараты, улучшающие энергетический тканевой метаболизм (цитохром-С, цитомак, актовегин, рибоксин, аплегин).

В данном методическом пособии мы остановимся на анализе действия основных нейропротекторных препаратов, применяемых в ангионеврологии в настоящее время.