Содержание материала

Нейролептики - это не то чтобы более новые или более сильные седативные средства, а химически, фармакологически и клинически существенно иные медикаменты, чем снотворные или транквилизаторы. В медицине нейролептики находят разностороннее применение. Преимущественные области их использования - это шизофрении и мании.
Основные направления действия нейролептиков состоят в их психическом, двигательном и вегетативном эффектах (триада ствола мозга), а также в эндокринном действии. У отдельных нейролептиков имеются определенные различия.
1. Психическое действие, которое отмечается и у здоровых: определенная, не сравнимая с нормальной усталость, ослабление побуждений и интересов, эмоциональная индифферентность и иногда недовольно-дисфорическое расстройство настроения. Это так называемое непосредственное действие в большинстве случаев выражено слабо, но при более высоких дозах может стать сильнее.
При психотических, в частности шизофренических, состояниях нейролептики раскрывают свое антипсихотическое действие, особенно на возбуждение и аффективные расстройства, бред, галлюцинации, а также расстройства мышления. Нейролептики оказывают «упорядочивающее» действие, а не седативное.
Констатация этого при нейролептическом лечении только условно относится к детям и подросткам. В то время как взрослые на основе многолетнего собственного опыта имеют относительно стабильное Я, дети и подростки гораздо чувствительнее реагируют на изменения самочувствия и окружающей жизни. Изменение таких переживаний, вызываемое нейролептиками, порождает у детей неуверенность и нарушает стабильность форм их реакций. Из-за этого «упорядочивающее действие» нейролептиков у психически больных детей и подростков достигает более низкой степени, чем у взрослых, показания у них более строгие, а дозы существенно меньше.
Названные нейролептически обусловленные расстройства настроения редко достигают степени так называемой фармакогенной депрессии; если это происходит, то необходимо сокращать дозы или отменять препарат, заменяя
его нейролептиками с иными свойствами. Депрессивные расстройства в течении шизофрении нельзя объяснять чисто фармакологически. Они возникают и у нелеченных больных; могут быть прямым симптомом болезни и, возможно, связаны с прогнозом, который предполагает сам больной в связи с психозом и изменением восприятия мира.
С позиций больного усталость, расстройства настроения, стеснение движений (см. ниже) и изменение телесных ощущений — нежелательные явления и отчасти неприятные побочные эффекты нейролепсии; но все же большинством больных, как показывают наблюдения, эти явления воспринимаются как неизбежное следствие лечения, если настойчиво расспрашивать их об этом. Формулировки типа «химический жилет» или «таблеточная дубинка» - ненужное преувеличение.
2. Двигательные эффекты. Они являются наиболее частыми побочными эффектами и заслуживают детального освещения.
Инициальная дистония (ранняя дискинезия): в первые дни лечения (особенно при быстром наращивании доз) могут появиться двигательные проявления раздражения — судороги взора, судороги языка и глотки, тортиколлис, судороги в одной половине тела. Как неожиданно они возникают, так внезапно могут и исчезнуть при даче антипаркинсонических средств, таких как биперидин (акинетон) внутримышечно или внутривенно, и не являются показанием к прерыванию лечения.
Акинетический синдром (паркинсоноид) может развиться спустя несколько недель после начала лечения, редко раньше; в принципе обратим. Акинезия выражена отчетливо, гипертонус и тремор, однако, более слабы, чем при других синдромах паркинсонизма. Он нередко сопряжен с описанными психическими симптомами побочных эффектов, отсюда названия акинето- абулического синдрома и акинетической депрессии.
Снимают эти явления антихолинергические препараты, например биперидин (акинетон, 3—4 раза в день по 1/4—1/2 таблетки); результат различен. Это средство надо дозировать бережно, поскольку оно может снижать антипсихотический эффект, а в дальнейшем течении усиливать возникающие поздние дискинезии. Поэтому их профилактическое действие спорно. Полезнее снижать дозы нейролептиков или давать менее действующие экстрапирамидно нейролептики (например, перазин, тиоридазин, клозапин).
Акатизия выражается в двигательном беспокойстве, которое особенно ощущается в ногах («сидячее беспокойство»); пациенты топчутся на месте. Это относительно частое побочное явление не всегда можно отличить от беспокойства, вызванного болезнью. Лечебные мероприятия — снижение дозировок, если это возможно; в других случаях - β-блокаторы типа пропранолола (доцитон, от 30 до 80 мг в день) или же бензодиазепины; антипаркиисонические средства менее эффективны.
Поздние дискинезии (хронические дискинезии) - это возникающие после длительного нейролептического лечения экстра- пирамидные побочные явления, которые сходны с гиперкинезами при хорее Гентингтона, хотя и менее сильно выражены: непроизвольные движения рта, языка, губ и глазных мышц, а также конечностей, особенно в пальцах рук и ног. Кроме того, возникают другие экстрапирамидные и пирамидные моторные нарушения. В большинстве случаев сами больные их почти не замечают. Частота поздних дискинезий определяется по-разному, чаще в пределах 10—20 %. Поздние дискинезии следует дифференцировать с гиперкинезами после мозговых кровоизлияний и вследствие лечения L-Допа (болезнь Паркинсона), а также с кататоническими моторными расстройствами.
В отличие от ранних экстрапирамидных расстройств поздние дискинезии могут сохраняться длительно и даже быть необратимыми. Они возникают чаще при тех нейролептиках, которые изначально действуют сильнее на экстрапирамидную систему. Пациента необходимо информировать о такой возможности, если это позволяет его психическое состояние. При длительной терапии нейролептиками врач должен обращать внимание на возможность развития поздних дискинезий, обследовать моторику, особенно мускулатуры рта, языка и больших пальцев ног.
Терапевтически рекомендуется редуцировать нейролептические средства (без внезапного обрыва) или переходить на нейролептики (так называемые атипичные) с минимальным экстрапи- рамидным действием или(и) давать тиаприд («Тиапридекс»). Профилактика при долговременном лечении нейролептиками заключается в точном учете показаний к использованию нейролептиков, контроле за дозировками и в выборе по возможности двигательно менее активных препаратов.

  1. Вегетативные эффекты у большинства нейролептиков выражены относительно незначительно; нередко слюнотечение (в сочетании с акинезией; корректором является пиренцепин). У алифатических фенотиазинов и других нейролептиков проявляется описанное при действии антидепрессантов антихолинергическое действие, особенно ортостатическая дисрегуляция (часто при нормальных показателях артериального давления в покое). Изредка наступает задержка или недержание мочи.
  2. Эндокринное действие: нейролептики тормозят диэнцефальное управление гипофизарной функцией. Поскольку это управление заключается в стимуляции, то нейролептики подавляют также функцию передней доли гипофиза. Вероятно, снижение выделения АКТГ определяется гонадотропинами. Из-за этого может наступить аменорея (хотя она может быть проявлением самой болезни), иногда гинекомастия. На более частое снижение подового влечения и функции мало обращают внимания.

Галакторея может развиться под действием нейролептиков (и очень редко — антидепрессантов), потому что при изменениях гипоталамических функций управления наступает гиперпролактинемия. В остальном о влияниях эндокринных функций известно мало. Как и многие побочные эффекты, эндокринные сдвиги под действием нейролептиков обратимы. Часто увеличивается масса тела, в основном из-за повышения аппетита.

  1. Другие побочные эффекты: аллергические экзантемы, фотодерматозы, отеки лица или ног, гипергликемии, сниженный уровень судорожной готовности (припадки). Серьезные, но редкие осложнения — интрагепатический холестаз (только при действии алифатических фенотиазинов) и агранулоцитоз (только под влиянием трициклических нейролептиков), особенно при даче клозапина в первые 18 недель. Преходящие и неопасные лейкопении встречаются несколько чаще. О кардиотоксичности см. антидепрессанты.

Из-за этих побочных явлений необходимы регулярные исследования, которые представлены в табл. 4. При каждом случае инфекции нейролептическое лечение должно быть прервано для контроля состава крови.

Таблица 4. Рекомендации по рутинному обследованию при даче нейролептиков и антидепрессантов; X—число контрольных исследований (по Бенкерту и Гиппиусу)

Примечания. α — у больных старше 50 лет и при сердечно-сосудистых нарушениях; б — у больных с органическими мозговыми нарушениями.
Так называемый злокачественный нейролептический синдром состоит из лихорадки, расстройств сознания, выраженных вегетативных нарушений, экстрапирамидного мышечного напряжения и расстройств обмена веществ. Его трудно дифференцировать со злокачественной кататонией и со злокачественной гипертермией при анестезии. Эти осложнения редки, но они угрожают жизни. Лечение: немедленная отмена нейролептиков, дантролен- натрий (дантролен) или бромокриптин (правидель), а также электросудорожная  терапия.
Тератогенные повреждения под действием нейролептиков не бесспорны; все же лучше в первые 3 месяца беременности и за неделю до родов по возможности от нейролептиков отказаться.
Относительные противопоказания: наряду с тяжелыми сердечными и сосудистыми заболеваниями это болезни печени, глаукома и гипертрофия простаты (задержка мочи вследствие антихолинергического действия многих нейролептике»). В таких случаях необходима совместная работа с соответствующими специалистами.
Взаимодействие с другими препаратами. Центральное подавляющее действие нейролептиков усиливается алкоголем, транквилизаторами, снотворными средствами, антигистаминными препаратами и др. Уровень их в плазме понижается (и соответственно ослабляется действие) карбамазепином, никотином и, возможно, антипаркинсоническими средствами.
Обобщение побочных действий: нейролептики — это относительно хорошо переносимые медикаменты. Названные побочные эффекты встречаются далеко не у всех больных. Они в принципе обратимы, за исключением поздних дискинезий. При осторожно проведенном лечении они могут быть исключены или сведены к минимуму. Полностью избежать их нельзя. Двигательные эффекты не могут быть ни прогностическим фактором, ни предиктором терапевтического действия (даже в форме тонкого изменения почерка, как это считалось некоторое время). При названных серьезных осложнениях редко ставят вопрос об отмене лечения.
Патический аспект: седация, двигательные ограничения и аффективное ослабление могут (хотя объективно и не опасны) субъективно повредить больному, получающему нейролептики. Многие больные не говорят об этом, потому что не придают значения или считают ущерб небольшим на фоне общего улучшения состояния. Но немалое число больных страдает от этих фармакогенных изменений. Поэтому следует помнить о патическом аспекте, т. е. о переживаниях самого больного. Так, инициальные дистонии из-за необъяснимости соматических неприятных ощущений могут вызывать страх или же могут восприниматься как проявление самостоятельности тела или как соматизация психического заболевания. Одновременно больные переживают нежелательную седацию нейролептиками не только как подавленность и усталость, но. и как нарастание пассивности, а также локальные телесные ощущения с мучительным беспокойством. То же самое можно сказать о нейролептическом влиянии на аффективность, восприятие и мышление (Виндгассен). В таком случае надо всегда обсуждать это с больными.

Другие области применения, за пределами психиатрии. Нейролептики имеют многостороннее применение:

  1. как снотворные средства (например, левомепромазин /«Нейроцил»);
  2. как анксиолитики (в малых дозах, например, при бензодиазепиновой зависимости);
  3. для потенцирования наркоза: при нейролептаналгезии часто применяется дериват бутироферона дроперидол в комбинации с анальгетиком фентанилом как «Таламонал»;
  4. для купирования боли в комбинации с анальгетиками (в том числе при невралгиях и фантомных болях);
  5. против мигрени;
  6. против гиперкинетических двигательных расстройств (особенно пиперазинил-фенотиазины и бутирофеноны);
  7. как противорвотное (например, тиэтилперазин);
  8. как антигистаминные препараты (фенотиазины с разветвленной алифатической боковой цепью);
  9. против преждевременной эякуляции и сексуальных девиаций, поскольку нейролептики редуцируют либидо и потенцию.

Не показаны нейролептики при простой нервозности и вегетативной дизрегуляции, которые лучше лечить психотерапевтически и физиотерапевтически. Обычные трудности поведения и воспитания у детей также не могут служить показанием для терапии нейролептиками (или другими психофармакологическими препаратами).

Группы нейролептиков.

Все нейролептики имеют общность по ядру химической структуры. В остальном имеются связи между химической структурой и клиническим действием.
Фенотиазины приобретают нейролептические свойства при замещении кольцевого остова и особенно при удлиненных и кольцеобразных цепях. На одном полюсе скользящей шкалы стоят фенотиазины с разветвленной алифатической боковой цепью (рис.9 на цв. вкл. и табл. 5, группа 1) и следующие опорные пункты действия: наряду с нейролептическим также седативно-снотворное и частично антидепрессивное действие, антигистаминное действие, вегетативные побочные явления и относительно медленное развитие действия.
На другом полюсе, представленном пиперазинил-фенотиазинами (группа 3) и в большинстве бутирофенонами (группы 5 и 6), нейролептическое действие выражено сильнее и наступает быстрее, имеет более выраженное противорвотное действие и более сильный экстрапирамидно-двигательный побочный эффект (последний, однако, относительно незначителен у перазина). Тиоксантены и другие трициклические нейролептики (группы 4 и 5) в основном в своем профиле действия сходны с фенотиазинами.
Резерпин — алкалоид раувольфии, известной как «сумасшедшая капуста» уже в дохристианских культурах, как нейролептик имеет значительные недостатки и в психиатрических целях уже не используется, иногда применяется при повышенном кровяном давлении.

Таблица 5. Нейролептики

Продолжение табл. 5

 

Окончание табл. 5

Примечания: α — торговые названия в <Австрии> или в [Швейцарии]; б — в общем применимо внутримышечно и внутривенно (см. проспект в упаковке); в — применимо ограниченно; г — так называемые атипичные нейролептики.

«Атипичные» нейролептики. Они группируются не по химической структуре, а по профилю 7 действия. В отличие от «классических» (так называемых высокопотентных) нейролептиков, атипичные нейролептики обладают другими биохимическими действиями, клиническими эффектами и побочными действиями. Они противоречат прежним теориям, которые говорили, что сильный антипсихотический эффект неизбежно должен сопровождаться двигательными побочными действиями.
К атипичным нейролептикам причисляют: клозапин, сульпирид, мелперон, зотепин, риспиридон, тиоридазин (см. табл. 5). Они отличаются биохимически относительно воздействия на различные допаминергические системы. Побочные двигательные нарушения клинически проявляются достаточно незначительно (чаще отсутствуют вообще), однако у некоторых отмечаются выраженные вегетативные и эндокринные эффекты, усталость и риск изменения картины крови. Терапевтически атипичные нейролептики часто полезны как альтернатива у чувствительных к экстрапирамидно-двигательным побочным эффектам больных и при терапевтической резистентности. Однако они не имеют пролонгированных форм.
Дозировки: приведенные в табл. 5 дозировки отражают только усредненные данные, особенно пригодные для лечения шизофрений и маний. Современное деление на сильные (потентные), средние и слабые нейролептики не имеет смысла, так как этим только указывается, в каком количестве миллиграммов эффективен нейролептик; но это. не говорит о терапевтической пользе, которая существенно зависит от соотношения действие- побочное действие.
В основном предпочтителен пероральный прием препаратов. При парентеральном введении для лечения острых состояний дозы составляют примерно половину энтеральных. Инъекции (внутривенно и внутримышечно) могут вызвать повреждения сосудов и тканей.

Депо-нейролептики.

Длительное действие нейролептиков (табл. 6) осуществляется в основном их эстерификацией и добавками, которые затормаживают всасывание, как у флушпирилена и пенфлуридола. Последние — это единственные пероральные депо-нейролептики, остальные вводятся внутримышечно и локально хорошо переносятся. Они применяются в основном при длительном лечении шизофрений для профилактики рецидивов.

Таблица 6. Пролонгированные нейролептики


Торговое название а

Химическое название

Торговые формы

Разовая доза, мг

Промежутки между введением (недели)

Децентан-депо

Перфеназин- энантат

Ампулы: 1 мл/100 мг

100

2-3

Лиоген-депо Дапотум-Д

Флуфеназин- деканоат

Ампулы:
2 мл/25 мг
1 мл/25 мг

12,5-25

3-4

Циатил-2-депо <Цисординол> [Клопиксол]

Цуклопентиксол- деканоат

Ампулы:
1 мл/200 мг

50-200

2-3

Флуанксол-депо

Флупентиксол- деканоат

Ампулы:
1 мл/20 мг и 1 мл/100 мг

20-40

2-3

Галдол-Янссен- деканоат

Галоперидол- деканоат

Ампулы:
1 мл/50 мг

50-150

4

Имап

Фушпирилен

Ампулы: 1 мл/2 мг

1,5-7,5

1

Семап б

Пенфлуридол

Таблетки по
20 мг

10-40 (энтерально)

1

Примечания: а — торговые названия в <Австрии> или в [Швейцарии]; б - применение ограничено.

Механизм действия: допаминовая гипотеза нейролептического действия обсуждается в связи с этиологией шизофрении. Нейроэндокринные побочные действия (например, гиперпролактинемия) связываются с воздействием на туберо-инфундибулярную систему. Однако эти данные пока не позволяют создать какую- либо четкую теорию нейролептического действия.