В ряде исследований показано, что при беременности, осложненной угрозой прерывания, имеет место активация иммунной системы. Как известно, имплантация эмбриона — многоступенчатый процесс, который требует взаимодействия между двумя организмами и состоит из трех последовательных фаз: оппозиции, адгезии и инвазии. Это становится возможным благодаря наличию феномена, именуемого «окном имплантации», которое характеризуется морфологическими и биохимическими изменениями в эндометрии, такими как трансформация плазматических мембран и наличие некоторых специфических адгезивных молекул: хемокинов, цитокинов, факторов роста и инвазивных протеаз. Весь этот процесс осуществляется паракринным/аутокринным путем и регулируется гормонами эндокринной системы.
Главным типом клеток, регулирующим иммунологические взаимоотношения матери и плода, являются макрофаги. У человека наибольшее количество макрофагов обнаруживается в децидуальной и фиброзной ткани, окружающей плаценту. Большинство макрофагов в маточноплацентарной ткани, находятся в неактивированном состоянии.
В 1989 году было высказано предположение, что макрофаги могут способствовать выживанию плода секретируя иммуносупрессивные молекулы, которые способны уменьшать пролиферативный потенциал материнских лимфоцитов; включая те, которые могут взаимодействовать с тканями плода отцовского происхождения. Позднее стало известно, что уже на 6-й день гестации децидуальные клетки продуцируют Т-х2 цитокины: ИЛ-3, ИЛ-4 и ИЛ-10. При родах же макрофаги плацентарной ткани секретируют ФНО-α, а клетки плаценты — ИЛ-Ιβ и ИЛ-6.
Цитокиновый баланс у матери детерминирован генетически. Он регулирует ответ на стресс, эндотоксины, отцовские антигены и избирательную экспрессию на трофобласте эмбриональных антигенов. Клетки децидуальной и плацентарной ткани продуцируют широкий спектр цитокинов, участвующих в сдвиге иммунного ответа от Т-х1 к Т-х2. Это обстоятельство делает мать восприимчивой к инфекции, ответ на которую Т-х1 зависим. Увеличение продукции Т-х1 цитокинов является одним из звеньев в инициации самопроизвольного выкидыша.
Накоплены многочисленные данные об усилении продукции цитокинов клетками трофобласта в ответ на стимуляцию бактериальными эндотоксинами. Высокие концентрации интерлейкинов — 1, ИЛ-6 и ИЛ-8 обнаруживаются у беременных с преждевременными родами. При физиологическом течении беременности уровень спонтанной продукции ИЛ-1 не определялся. Усиление спонтанной продукции ИЛ-Ιβ у беременных с клиникой угрожающего аборта, по-видимому, связано, во- первых, с недостаточным иммуносупрессивным эффектом прогестерона ввиду его низкой продукции, несоответствующей сроку гестации и, во- вторых, в случае угрожающего аборта инфекционной этиологии с присутствием эндогенных медиаторов, стимулирующих продукцию провоспалительных цитокинов. Так, показано, что уровень провоспалительных цитокинов при преждевременных родах значительно выше, чем при родах в срок. Более того, в наших исследованиях уровень спонтанной и индуцированной продукции зависел от степени выраженности клинических симптомов прерывания беременности. Представляется, что запуск каскада простагландинового синтеза, приводящего к инициации маточных сокращений и собственно к выкидышу и преждевременным родам опосредуется через синтез цитокинов.
Цитокины принимают участие в трех ключевых аспектах биосинтеза и метаболизма простаноидов в гестационных тканях: освобождение арахидоновой кислоты, конверсия арахидоновой кислоты в биоактивные простаноиды и катаболизм простаноидов.
Известно, что антифосфолипидный синдром может явиться причиной прерывания беременности. Антифосфолипидные антитела (АФА), к которым относятся так называемые антикардиолипиновые антитела и волчаночные антитела, представляют собой семейство ауто- и аллоиммунных иммуноглобулинов (IgG, IgM, IgA), связывающих фосфолипид- протеиновые комплексы. Действие АФА на тромбоциты возможно лишь тогда, когда отрицательно заряженные фосфолипиды оказываются на внешней поверхности мембран тромбоцитов, что бывает в результате предшествующей активации тромбоцитов и клеток эндотелия. В норме отрицательно заряженные фосфолипиды находятся на внутренней поверхности тромбоцитов. При этом фосфолипид-связывающие протеины, такие как β2GΡt-1, сначала соединяясь с отрицательно заряженными фосфолипидами, представленными на тромбоцитарной поверхности, образуют антигенную мишень. АФА стабилизируют эту связь путем образования комплекса с антигенной мишенью и дополнительно с помощью образования связи между Fc R11-рецептором тромбоцитов и Fc- частью антител. Большая вовлеченность этого рецептора приводит к дальнейшей активации тромбоцитов, активации фосфолипазы А2, запуску арахидонового каскада, образованию значительных количеств тромбоксана А2, необратимой агрегации тромбоцитов. АФА стимулируют усиление синтеза ФНО-α, ИЛ-6 эндотелиальными клетками. Повышение уровня ИЛ-1, ИЛ-8, ФНО-α во многом предопределяет нарушения коагуляционного гемостаза в маточно-плацентарном бассейне, что приводит к тромбозам в плаценте и гибели плода или к развитию фетоплацентарной недостаточности с задержкой развития плода.
ПАТОГЕНЕЗ ПРЕРЫВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ
Было показано, что у беременных с диагностированным антифосфолипидным синдромом уровень ИЛ-3 (Т-х2 цитокин) в сыворотке крови был значительно ниже по сравнению с уровнем, определяемым у женщин с физиологическим течением беременности.
Существуют экспериментальные данные, показывающие, что гипофункция желтого тела яичника может способствовать активации иммунокомпетентных клеток стромы эндометрия, направленных на плодное яйцо.