Сосудистая биология в клинической практике - Эндотелиальные вазоконстрикторы

Глава 6
ЭНДОТЕЛИАЛЬНЫЕ ВАЗОКОНСТРИКТОРЫ4

1. Эндотелии (ЭТ-1)
2. Ангиотензины
3. Ангиотензин-I (Анг-1)

Б. Ангиотензин-ll (Анг-И)

1. Ангиотензин-3 (Анг-3)

Г. Ангиотензин-4 (Анг-4)
Д. Ангиотензин-10 (Анг-10)

1. Альдостерон
2. Продукты циклооксигеназы
3. Простагландин 2 Б. Простагландин Н2
4. ТромбоксанА2

Г. Эндопероксиды (вазоконстрикторные простаноиды)
(F2 изопростан)
Д. Производные арахидоновой кислоты

1. Тромбин
2. Никотин
3. Серотонин (вариабельные вазоконстрикция или вазодилятация)

Общие моменты

1. Мощнейший среди известных вазоконстрикторов
2. Продуцируется активированными эндотелиоцитами и гладкими миоцитами сосудов
3. Связывается с рецепторами последних
4. Подобен нейротоксинам
5. Период полураспада Т 2 — 4-7 минут
6. Ремоделирование сосудов, вторичное относительно Анг-Н, опосредуется через ЭТ-1

Эндотелии участвует во многих патологических процессах4

1. гипертензия                            ♦ ишемия головного мозга
2. легочная гипертензия          ♦ субарахноидальное кровоизлияние
3. ишемическая                          ♦ преэкпампсия кардиомиопатия   ♦ застойная сердечная
4. почечная недостаточность недостаточность

Три различных по структуре изопептида3
ЭТ-1: главный вазоконстриктор ЭТ-2: почки и кишечник
ЭТ-3: высокие концентрации в нейронах головного мозга
Эндотелин-превращающий фермент (ЭПФ)в
ЭПФ-1 и ЭПФ-2 катализируют синтез ЭТ-1
ЭПФ-1 представляет собой цинк метаплопротеазу с 40% сходством с нейтральной эндопептидазой
Рецепторы эндотелина (ЭТдР и 3TgP)
ЭТдР: располагаются на гладких миоцитах сосудов. Вызывают вазоконстрикцию.
3TgP: располагаются на эндотелии и гладких миоцитах сосудов.

1. эндотелиальные 3TgP повышаютуровни ЭГФ, PGI2, вызывая вазодилятацию
2. 3TgP на гладких миоцитах отвечает за вазоконстрикцию.

Стимуляторы синтеза1,3,4,6,67
Анг-ll через ATiP и другие пути
Катехоламины
Факторы роста
Г ипоксия
Инсулин
Стресс надрыва и расширения артерий
Тромбин
Эндотоксины
Адреналин
Вазопрессин
окХ-ЛПНП
Цитокины (ИЛ-2 и другие)
Механизм действия4
Модуляция ионных каналов Зависит от наличия кальция
Стимулирует поглощение кальция клетками при помощи двух механизмов:

1. Через кальциевые каналы
2. Непосредственную мобилизацию кальция независимо от вышеупомянутых каналов.

Обсуждение
Эндотелии является мощнейшим из известных вазоконстрикторов. Его синтез обусловлен воздействием ряда раздражителей. У пациентов-гипертоников стимуляция рецепторов ангиотензина-1 активирует синтез эндотелина. БРА блокируют данные рецепторы и, таким образом, уменьшают продукцию эндотелина. Кроме того, снижая уровень РРК и O2-, БРА уменьшают количество окЛПНП и цитокинов, также активирующих синтез эндотелина.

Пути эндотелина5

Взаимодействие между эндотелином-1 и эндотелиальными релаксирующими факторами

АК - арахидоновая кислота; цАМФ - циклический АМФ; цГМФ - циклический ГМФ; ЭГФ - эндотелиальный гиперполяризирующий фактор; ЭТ - эндотелии, эндотелиновый рецептор; гиперпол. - гиперполяризация; NO - оксид азота; NOS-синтаза оксида азота; РС12-простациклин; Р-рецептор; X-неизвестный предшественник.

Эффекты эндотелина (ЭТ-1)4,6

1. Вазоконстрикция
2. Пролиферация гладких мышц сосудов
3. Образование внеклеточного матрикса
4. Роль митогенов, особенно в атеромных бляшках
5. Синтез гормонов

Клинические позиции лечения 67
Концентрация ЭТ-1 возрастает в зонах гиперплазии интимы коронарных артерий и аорты, пораженных атеросклерозом.

1. ЭТ-1 -» опосредует синтез коллагена 1 типа (КТ-1)
2. Анг-ll -» опосредует синтез коллагена 2 типа (КТ-2)
3. КТ-I и КТ-ll отвечают в основном за гиперплазию и рестеноз после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики
4. Эт-1 является активным митогеном в атеромной бляшке.

Эффекты гипотензивных препаратов
БКК: Наиболее эффективные среди доступных ингибиторов ЭТ-1.
Уменьшают вазоконстрикцию, ремоделирование сосудов, риск разрыва бляшек и рестеноза после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики

Обсуждение
Данное исследование 67 засвидетельствовало, что в коронарных артериях и аорте возрастает содержание КТ-1, опосредованное эндотелином, и повышается КТ-2 через Анг-ll, что способствует гиперплазии интимы, рестенозу после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики, формированию и разрывам бляшек. Терапевтические комбинации БРА, иАПФ и БКК угнетают Анг-ll и ЭТ-1, угнетая синтез КТ-1 и КТ-2.

Эндотелиальные вазоконстрикторы и вазодилятаторы: РААС104

Система “ренин-ангиотензин-альдостерон” (РААС)47,6768

Общие и главные моменты
Две РААС

1. Классическая РААС: регуляция АД, 10% циркулирующего АПФ
2. Тканевая РААС: регулирует структуру и функции сосудов и сердца (90%).

Ангиотензин-превращающий фермент (АПФ) является эктоэнзимом, связанным с просветом сосуда (то есть выходит за пределы клеточной мембраны во внеклеточное пространство).
АПФ располагается:

1. На эндотелиоцитах сосудов: просвет и vasa vasorum
2. В средней оболочке сосудов.

Ангиотензин-И (А-ll) является мощнейшим вазоконстриктором, стимулятором роста, тромбогенным, прооксидантным, провоспалительным, атерогенным гормоном.
Существуют другие типы ангиотензинов с вариабельными количественными и качественными сердечно-сосудистыми эффектами.
Альдостерон вызывает сердечно-сосудистые эффекты, подобные A-II.
Существуют пути превращения А-1 в А-ll без участия АПФ.
Альтернативные пути приобретают большую клиническую значимость в период болезни.

Путь РААС 47 67 68 104

Ангиотензин-превращающий фермент (АПФ): Структура и изоформы109
(АПФ = кининазА-М)

1. Соматический АПФ (АПФ, связанный с клеткой, тканевой АПФ): глико- протеиновый двухдолевой эктоэнзим массой 170 килодальтон с гомодимерным внеклеточным участком (два гомологичных домена с двумя цинковыми компонентами и двумя активными каталитическими сайтами)
2. Тестикулярный или зародышевый АПФ: гликопротеин массой 90 килодальтон
3. АПФ плазмы (растворимый АПФ, циркулирующий АПФ): возникает вследствие расщепления соматического АПФ.

РААС: формы АПФ67

Циркулирующий АПФ в противовес тканевому114
Циркулирующий АПФ (эндокринный)

1. плазма

Тканевой АПФ (аутокринный/паракринный)

1. сосудистая система (эндотелий)

1. ЦНС
2. надпочечники
3. сердце
4. почки
5. репродуктивные органы
6. легкие

Ангиотензин-превращающий фермент
(АПФ)67109
(кининаза II)

1. АПФ — эктоэнзим, связанный с просветом сосуда
2. Это связанный с мембраной металлоэнзим с активным центром, представленным цинком (цинк пептидаза) (металлопептидаза)
3. Присутствует в избытке
4. Превращение А, в А2 молниеносное и полное
5. Количество А-I постоянное и несколько превышает количество A-II
6. Возрастание количества циркулирующего или тканевого (эндотелиального) АПФ может не повышать уровни A-II.

Содержание АПФ в тканях и жидкостях организма человека109

АПФ — ангиотензин-превращающий фермент.

Предполагаемые фукции тканевого АПФ109

АПФ — ангиотензин-превращающий фермент, оФРФ — основной фактор роста фибробластов, ТФР — тромбоцитарный фактор роста.

АПФ и иАПФ: клинико-теоретическое соответствие67
Внеклеточное связывание иАПФ и АПФ является функцией:

1. Аффинности (тканевая селективность, липофильность)
2. Тканевого кровотока

иАПФ отличаются по:

1. Аффинности связывания с энзимом (тканевая селективность)
2. Продолжительности действия
3. Степени активности

Тканевой АПФ и превращение А-I в А-ll является аутокринной, паракринной и интракринной функцией.
иАПФ по-разному взаимодействуют с активными сайтами АПФ, в зависимости от их структурных конфигураций (АПФ и распад других эндогенных пептидов).

РААС и другие вазоактивные системы

Схематическое изображение РААС и ее взаимодействий с другими вазоактивными системами

— ингибиторный эффект на экспрессию ренина или его высвобождение;
+ — стимулирующий эффект на экспрессию ренина или его высвобождение.
АПФ-независимые (альтернативные) пути превращения А-I в А-II47
Они присутствуют в:

1. миокарде
2. коронарных артериях
3. внутренних артериях молочных желез
4. подкожных венах
5. лучевых артериях
6. желудочно-сальниковых артериях (см. ниже).

Метаболизм ангиотензина-1 (декапептид)

Формирование ангиотензина — альтернативные пути

Сокращения: см. предыдущие страницы

Пути формирования ангиотензинов 104

См. страницы 44 и 54 относительно сосудистых эффектов при стимуляции различных рецепторов ATiP, АТ2Р, АТР(1-7), АТзР и АТдР

Резюме
Эндотелиальные вазоконстрикторы;

Эндотелины и другие
Эндотелии, мощнейший из известных вазоконстрикторов, образуется при участии активированных эндотелиоцитов. Сосудистые эффекты Анг-ll опосредуются эндотелином (ЭТ-1). Гипотензивные средства типа БРА, иАПФ и БКК, а также липидоснижающие препараты типа статинов подавляют сосудистые эффекты ЭТ-1.
Структура РААС оказалась еще сложнее после идентификации более 11 различных ангиотензинов. Классическая РААС связана с циркулирующим АПФ (10% общего АПФ) и в основном отвечает за регуляцию артериального давления. Тканевая РААС (90% АПФ) предопределяет структуру и функции сосудов и сердца. Уже идентифицированы ангиотензиновые рецепторы различных ангиотензинов, способные оказывать количественно и качественно различные сердечно-сосудистые эффекты. БРА и иАПФ по-разному воздействуют на РААС, содержание ангиотензинов и блокаду либо стимуляцию ангиотензиновых рецепторов, что приводит к благоприятным биологическим сосудистым эффектам.