Содержание материала

Песочные часы

День за днем уходит без следа, однообразно и быстро.
Страшно скоро промчалась жизнь, - скоро и без шума, как речное стремя перед водопадом.
Сыплется она ровно и гладко, как песок в тех часах, которые держит в костлявой руке фигура Смерти.
...мне постоянно чудится этот слабый и непрерывный шелест утекающей жизни.
Иван Тургенев “Стихотворения в прозе”, 1878

Переходя к рассмотрению системных механизмов старения, следует задать себе вопрос имеют ли вообще высокоразвитые организмы - и в особенности человек - центральные часы старения, т.е. программу, контролирующую скорость старения всех систем организма? Этот почти трансцендентный вопрос возник, по-видимому, вместе с появлением геронтологии. Сегодня мы, кажется, близки к ответу. И ответ прост; и “да”, и “нет". Однако не спешите удивляться. С одной стороны, по-видимому, мы не имеем определенной центральной программы, чья единственная цель состоит в том, чтобы делать нас старыми. С другой стороны, несомненно, существует определенная программа развития, т.е. программа, которая заставляет отдельную клетку (зиготу) развиваться в сложный многоклеточный организм. Некоторые из механизмов этой программы развития, по- видимому, продолжают действовать и после того как развитие организма уже закончено. Эти механизмы, необходимые во время роста и полового созревания, имеют, как полагают некоторые ученые, множество побочных эффектов в последующей жизни организма. Фактически эти механизмы приносят вред зрелому организму, потому что продолжают действовать так, как будто бы развитие еще не закончено. Результатом является ускорение старения и развитие возрастных (дегенеративных) болезней. Таким образом, центральные часы старения (ЦЧС) являются побочным продуктом реализации программы развития, которая не выключается в зрелости.
Это кажущееся странным представление является основной предпосылкой нейроэндокринной теории старения. Термин “нейроэндокринная” означает, что теория должна рассматривать взаимодействие центральной нервной и эндокринной систем (эндокринная система регулирует функции организма с помощью гормонов). Нейроэндокринная теория старения была предложена в 60-х годах замечательным российским ученым Владимиром Михайловичем Дильманом (Дильман, 1958; 1961; 1968; 1970; Dilman, 1971). В то время такая концепция была просто блестящим предположением, поскольку доказательств, подтверждающих его, практически не было. Ученые часто говорят, что лучший способ доказать теорию состоит в том, чтобы сделать предсказания, основанные на этой теории, а затем проверить их. В последние 30 лет нейроэндокринная теория старения выдержала это испытание весьма успешно.
Прежде чем идти дальше, необходимо пояснить основные понятия теории. Это прежде всего - гомеостаз. По существу, гомеостаз - это определенный баланс многочисленных параметров внутренней среды организма. Для нормального функционирования организм нуждается в стабильности определенных физиологических параметров, колебания которых не должны выходить за пределы некоторого оптимального диапазона: температура должна быть около 37 °C, давление крови около 120/80 мм ртутного столба, концентрация сахара в крови 70-120 мг/дл и т.д. Гомеостаз выражает генетически запрограммированное стремление системы к постоянству своей внутренней среды, которая включает сохранение множества физиологических и биохимических параметров в пределах оптимального диапазона. Основоположник учения о гомеостазе, выдающийся французский физиолог Клод Бернар считал, что “постоянство внутренней среды является условием свободной жизни клеток" (Бернар, 1937). Если гомеостаз нарушен, система включает механизмы его восстановления. Неудачи этих попыток могут (при далеко зашедших отклонениях) привести систему к гибели.
Ситуация, однако, осложняется тем, что гомеостаз новорожденного отличается от такового у ребенка, и у того и другого отличаются от гомеостаза взрослого. Например, средний уровень гемоглобина (молекула, которая переносит кислород в крови) у младенцев- мальчиков составляет приблизительно 11 мг/100 мл, у десятилетних мальчиков - 13 мг/100 мл и у взрослых людей - 15 мг/100 мл; среднее давление крови в десятилетнем возрасте приблизительно 100/60, а у взрослых молодого возраста - 120/80. На каждой стадии развития организм, с одной стороны, должен поддерживать гомеостаз, соответствующий данной стадии. С другой стороны, чтобы быть способным расти и созревать, организм должен перманентно изменять гомеостаз настолько, насколько это необходимо для достижения параметров, соответствующих зрелости.  Совершенно ясно, что программа развития должна постепенно изменять гомеостаз, “подталкивая” организм к потреблению и расходованию все большего и большего количества энергии, необходимой для увеличения размеров тела, развития репродуктивных органов, другими словами, к росту и созреванию. Согласно теории Дильмана, непрерывное изменение гомеостаза не останавливается в зрелости, а продолжается в течение всей жизни. Однако после достижения зрелости вместо того, чтобы заставлять организм расти и активировать репродуктивные процессы (рост размера тела имеет механизм ограничения), эта же программа заставляет организм стареть и приводит к развитию возрастных болезней, и в этом смысле она действует как часы старения.
Почему же у животных не развился эффективный “выключатель” программы развития с тем, чтобы предохранить их дальнейшую жизнь от ускоренного старения? Очевидно, существование такого “выключателя “ не давало видам никакого преимущества для выживания в дикой природе.
Старение, как уверено теперь большинство эволюционных биологов, прямой результат оптимизации давления естественного отбора (Kirkwood et al., 2000). Еще Медавар (Medawar, 1952) теоретически обосновал представление, что при значительной гибели живых организмов от случайных причин (что и происходит в реальных условиях) потенциальное бессмертие не давало бы никаких преимуществ такой популяции по сравнению с популяцией особей с конечной продолжительностью жизни. На фоне многочисленных опасностей естественного мира животным фактически вряд ли удается прожить долго, так почему природа должна давать им неопределенный потенциал продолжительности жизни? Однажды разделение труда между зародышевыми и соматическими клетками привело к тому, что сома стала “одноразовой” (Kirkwood, 2002). Под давлением естественного отбора соревнование за метаболические ресурсы между системами воспроизведения и системами поддержания стабильности сомы разворачивается таким путем, который позволяет соматическим клеткам функционировать на уровне достаточно высоком, чтобы сохранить организм в хорошей форме в течение весьма важных для воспроизведения ранних лет жизни, но не достаточно высоком, чтобы сохранить это состояние навсегда. Отбор может предпочитать свойства, которые стимулируют выживание и воспроизводительный успех молодого организма, даже если эти же самые свойства прямо ведут к потере приспособленности и даже смерти организма в более позднем возрасте. Именно в этом заключается идея антагонистической плейотропности (Williams, 1957).
Хорошей иллюстрацией сказанного выше служит прямая корреляция между скоростью гибели птиц от внешних причин и величиной максимальной продолжительности их жизни (табл. 3). Иными словами, чем больше погибает животных за определенный период времени, тем меньше их видовой лимит жизни.
Исходя из подобного рода представлений, можно предположить, что роль естественного отбора в определении продолжительности жизни обусловлена повышением активности генов, эффект которых благоприятен на ранних стадиях развития (онтогенеза) и в репродуктивном периоде, несмотря на то что действие этих же генов влечет за собой нарушения в более позднем возрасте. Иначе говоря, отбор всегда будет способствовать большей жизнеспособности в молодом возрасте - даже ценой отрицательных эффектов в поздние периоды жизни. Результатом такого отсроченного (плейотропного) влияния генов и является феномен старения (Medowar, 1952, Дильман, 1987).

Корреляция между темпом смертности в естественных условиях и максимальной продолжительностью жизни птиц (Culler, 1980)


вид

Пропорция птиц погибающих за год*

Максимальная продолжительность жизни, годы

Голубая синица

0,72

9

Малиновка европейская

0,62

12

Чибис

0,34

16

Ласточка обыкновенная

0,18

21

Буревестник серый

0,07

27

Пестрая чайка

0,04

36

Королевский альбатрос

0,03

45

* Примечание - 100% гибель птиц принята за 1.

Какой бы ни была эволюционная причина, приходится констатировать, что природа, по-видимому, подарила высшим организмам, как считает Дильман (1987), эквивалент “встроенных” центральных биологических часов старения. Такое явление, к сожалению, содержит в себе явные элементы фатальности. К счастью, темп функционирования ЦЧС не является незыблемым, и может быть изменен. Некоторые воздействия могут ускорить “ход” ЦЧС, другие - замедлить
Перед обсуждением способов замедления ЦЧС, следует, хотя бы частично, объяснить их физиологию. “Центральный компьютер”, в значительной степени ответственный за гомеостаз организма, - это область мозга, называемая гипоталамусом, а также несколько связанных с ним структур. Гипоталамус постоянно контролирует множество внутренних параметров организма. Если некоторые параметры выходят за рамки надлежащего диапазона, гипоталамус посылает сигнал к гипофизу, который является главной железой эндокринной системы. Можно, как это модно сегодня, сказать, что, если гипоталамус - правление директоров гомеостаза, то гипофиз - это главный менеджер. Гипофиз переводит сигналы от гипоталамуса в гормональные сообщения для периферийных эндокринных желез, например щитовидной железы или надпочечников. В свою очередь, периферийные эндокринные железы используют свои собственные гормоны, чтобы сообщить целевые сигналы своим мишеням - органам и тканям (рис. 9, 10). Обычно, эти инструкции увеличивают или уменьшают те или иные физиологические функции.

Большие биологические часы
Рис. 9. Большие биологические часы (объяснение в тексте) (Дильман, 1986)

Другая важная концепция, которую необходимо рассмотреть, это - концепция отрицательной обратной связи, называемая также "ингибирование обратной связью". Рассмотрим один пример. Зимой, организм нуждается в повышении скорости своего метаболизма для компенсации повышенного расхода тепла в холодную погоду. Гипоталамус посылает соответствующий сигнал гипофизу, который в свою очередь посылает свой сигнал щитовидной железе, приказывая выделить большее количество ее гормона - тироксина, который повышает скорость энергопродукции митохондриями. Гипоталамус “чувствует” произошедшее в результате каскада этих сигналов повышение уровня тироксина и прекращает посылать свой исходный “приказ”. Это пример отрицательной обратной связи, которая, по существу, является проявлением способности системы прекратить начальный стимулирующий импульс, когда цель уже достигнута (рис. 9, 10).
Как мы отметили, развитие организма требует постепенного изменения гомеостаза. Функциональная динамика гипоталамуса является главной движущей силой этого изменения. Нейроэндокринная теория старения предполагает, что гипоталамус, выполняя программу развития организма (которая позже функционирует как часы старения), становится со временем менее отзывчивым к отрицательной обратной связи. 

Рис. 10. Уровни нейроэндокринной регуляции в организме (Дильман, 1986)
I - внутриклеточный уровень (клеточная мембрана, гормональный рецептор и циклический АМФ (цАМФ) - трансмиттер гормонального сигнала); II - уровень периферийных эндокринных желез; III - уровень гипофиза; IV - уровень гипоталамуса; V - уровень центральной нервной системы; 1) сверхкороткая петля механизма обратной связи, воздействие гормонов гипоталамуса на гипоталамус; 2) короткая петля механизма обратной связи, воздействие гипофиза на гипоталамус, 3) длинная петля механизма обратной связи, воздействие гормонов периферийных эндокринных желез и продуктов обмена вещества (глюкозы, жирных кислот и т.д.) на гипофиз и гипоталамус; 4) регуляция активности центральной нервной системы гипофизом; 5) регуляция активности центральной нервной системы гипоталамусом

Рассмотрим другой пример. У молодых девочек, яичники производят только небольшое количество эстрогенов, но этого достаточно, чтобы вызвать к жизни отрицательную обратную связь, т.е. заставить гипоталамус прекратить сигналы на производство большего количества эстрогенов. С возрастом, однако, гипоталамус становится менее отзывчивым к отрицательной обратной связи и стимулирует яичники к производству большего количества эстрогенов. Это ведет к известному повышению уровня эстрогенов во времени и в конечном счете - к половому созреванию. Подобные изменения гомеостаза происходят в процессе развития во многих системах организма или по меньшей мере в трех из них - репродуктивной, адаптационной и системах энергопродукции. К сожалению, после созревания, отклик гипоталамуса на отрицательную обратную связь продолжает уменьшаться, вызывая дальнейшие изменения гомеостаза, которые теперь играют отрицательную роль, способствуя старению и дегенеративным болезням.

Каким же образом изменения гомеостаза, индуцированные ЦЧС, вызывают старение и возрастные болезни? Множество связанных между собой механизмов, по-видимому, вовлечены в этот процесс, но рассмотрение всей их совокупности здесь не представляется возможным. Наиболее важные из этих механизмов включают развивающийся с возрастом избыток инсулина - гиперинсулинизм, уменьшенную толерантность (восприимчивость) к углеводам, развитие неадекватного адаптивного ответа, возрастную депрессию и повышенное выделение гонадотропина (гормона, стимулирующего деятельность половых желез).
Возрастной избыток инсулина и снижение толерантности к углеводам являются результатом изменения тех составляющих гомеостаза, которые ориентированы на использование энергии. Инсулин — гормон, который выделяется В-клетками поджелудочной железы. Как уже отмечалось, он выделяется в ответ на повышение содержания сахара (глюкозы) в крови, которое обычно происходит после приема пищи, и помогает переносу глюкозы, аминокислот и жиров в клетки, где они сжигаются для получения энергии, откладываются в запас или используются как структурные материалы. Типичный сценарий после приема пищи таков: по мере того, как пища переваривается и всасывается, содержание сахара в крови повышается, что вызывает выделение инсулина; в течение примерно часа инсулин доводит содержание сахара в крови до первоначального уровня или даже снижает его. С возрастом, способность мышечной и некоторых других тканей поглощать глюкозу под действием инсулина снижается (как уже говорилось выше), и количество выделяемого инсулина после приема пищи вынужденно увеличивается. В результате мы имеем более высокое содержание сахара и повышенную циркуляцию инсулина в кровяном русле в течение более длительного периода времени. Было много споров о том, вызывает ли пониженная чувствительность мышц к инсулину его чрезмерное выделение или - наоборот? Согласно нейроэндокринной теории старения, причиной и того, и другого в значительной мере являются ЦЧС. Механизм, по которому гипоталамус вызывает эти изменения, по всей видимости, сложен и включает понижение чувствительности центра аппетита к глюкозе (и, возможно, к инсулину) и изменения в регуляции выделения гормона роста.

Таблица 4
Концентрация инсулина в сыворотке крови белых крыс разного возраста ( Тодоров, 1965)

Один из авторов этой книги изучал содержание инсулина в крови крыс разного возраста задолго до формирования современных представлений о возрастной динамике глюкозы и инсулина в крови (см. табл. 4).
К сожалению, значение этих четких фактов, которые могли бы послужить ключом к пониманию одного из важнейших механизмов старения, в контексте знаний того времени не были до конца поняты автором и остались в стороне от магистральных направлений биохимической геронтологии.

Избыток инсулина и пониженная толерантность к глюкозе поднимают уровень холестерина, ЛНП и триглицеридов, содействуют повреждению клеток из-за неферментативного гликозилирования и поперечных сшивок между макромолекулами (см. выше в этой главе), вызывают задержку натрия и другие многочисленные нарушения. В результате, эти метаболические изменения вносят вклад в развитие большинства возрастных болезней, включая атеросклероз, гипертонию, диабет II, тучность, снижение иммунитета и увеличение риска рака.
Наиболее характерным примером экстремально пониженной толерантности к глюкозе служит диабет независимый от инсулина (диабет II типа). В этом случае, у пациентов наблюдается высокий сахар в крови, несмотря на способность В-клеток вырабатывать инсулин. В действительности, на начальной стадии диабета II типа уровень инсулина часто выше нормы. Диабет, который не лечили или лечили плохо, дает многочисленные осложнения, многие из которых могут рассматриваться как ускорение старения и прогрессия дегенеративных болезней.
В исследовании, проведенном в Италии, толерантность к глюкозе и действие инсулина изучались на долгожителях (возраст более, чем 100 лет). Было найдено, что у 100-летних людей оба эти параметра оказались на том же самом уровне, что и у 50-летних, и лучше, чем у 75-летних. Это показывает, что эти очень старые люди имели только минимальные изменения в энергетических параметрах гомеостаза (т.е. “ход” их ЦЧС по этим параметрам был существенно замедлен), что, возможно, и внесло вклад в их долголетие (Receputo et al., 1995).
Определенную надежду внушает существование ряда способов улучшения тканевой восприимчивости к глюкозе и устранения избытка инсулина. Однако существуют факторы, дающие противоположные эффекты. Отрицательными факторами являются все формы стресса, питание, богатое насыщенными жирами и бедное волокнистыми структурами, переедание и дефицит хрома; положительные факторы — умеренные нагрузки, снижение избытка веса, питание, бедное насыщенными жирами и богатое волокнами, и, возможно, добавки пиколината хрома и CoQ-10.
Возрастные нарушения стресс-ответа (неадекватный адаптивный ответ) — это другой главный вкладчик в процесс старения. Согласно нейроэндокринной теории старения, гипоталамус постепенно теряет живой отклик на отрицательное влияние обратной связи со стороны кортикостероидов, ключевых гормонов стресса, вырабатываемых и выделяемых надпочечниками (наиболее важный кортикостероид у людей - кортизол). В результате, пожилые люди склонны к выделению большего количества кортикостероидов, чем молодые - в ответ на действие аналогичных стрессоров. У некоторых пожилых людей наблюдается избыток кортикостероидов в крови даже в отсутствии каких-либо стрессоров, что является физиологическим эквивалентом жизни в состоянии хронического стресса. По всей видимости, здесь существует порочный круг: ЦЧС постепенно нарушают нормальный стресс- ответ, который в свою очередь ускоряет “ход” самих часов. Мы подробно обсуждаем это критическое препятствие продлению жизни во II части книги. Здесь мы только укажем, что избыток кортикостероидов вносит вклад в падение толерантности тканей к глюкозе, в угнетение иммунной системы, повышение давления крови и, по существу, в развитие практически всех возрастных болезней.
Согласно нейроэндокринной теории старения, избыток инсулина, пониженная толерантность к углеводам и несбалансированный стресс-ответ - главные “покровители” старения и дегенеративных болезней, развитие которых связано с деятельностью ЦЧС (Дильман, 1986, 1987; Dilman, 1994). Имеется, однако, много других путей, следуя по которым центральные гипоталамические часы, по всей видимости, вносят вклад в возрастные проблемы. Например, гипоталамус, по-видимому, отвечает за постепенное увеличение уровня пролактина. Этот гормон выделяется гипофизом и ответствен за производство молока у женщин. Роль пролактина у мужчин неясна, но точно установлено, что уровень пролактина вносит вклад в развитие доброкачественной гипертрофии предстательной железы (недуг, почти повсеместно распространенный у пожилых мужчин) и, быть может, приводит к импотенции.
Мы не будем обсуждать здесь все возможные многочисленные влияния ЦЧ на процесс старения, потому что практический подход, предлагаемый нейроэндокринной теорией, состоит не в том, чтобы иметь дело с последствиями, а в том, чтобы замедлять “ход” центральных часов непосредственно. Один из способов может состоять в повышении чувствительности гипоталамуса к отрицательной обратной связи от периферических эндокринных желез и других систем организма. Имеющиеся данные говорят о том, что уровень нейротрансмиттеров (веществ, которые переносят сообщения между мозговыми клетками) в гипоталамусе непосредственно связан с его активным откликом на отрицательную обратную связь. 

Факторы ускорения или замедления ЦЧС
(Todorov et al, 2001)


цчс

ускоряют:

замедляют:

Стресс; неадекватный отклик на стрессоры

Повышение сопротивления стрессу; восстановление оптимального ответа на стрессоры; предотвращение интенсивного или длительного стресса

Переедание, избыток калорий

Ограничение калорийности (у грызунов), поддержание идеального веса тела (у людей)

Пониженная толерантность к глюкозе/углеводам
Избыток инсулина

Улучшенная толерантность к глюкозе / углеводам
Оптимальное выделение инсулина

Депрессия; пониженный уровень нейротрасмиттеров в гипоталамусе

Приподнятое эмоциональное состояние, повышение уровня нейротрансмиттеров в гипоталамусе

Недостаток уровня мелатонина и других гормонов шишковидной железы

Восстановление уровня мелатонина и других гормонов шишковидной железы

Повреждение мозга свободными радикалами, ионизирующей радиацией или токсинами окружающей среды.

Предотвращение повреждения мозга свободными радикалами и т.п.

Факторы, которые, как полагают, замедляют ЦЧС, способны повышать и уровень нейротрасмиттеров в гипоталамусе. Наоборот, любое повышение уровня нейротрасмиттеров в гипоталамусе способно замедлить “ход” ЦЧС. Табл. 5 содержит список факторов, которые влияют на ЦЧС; характер действия большинства из этих факторов мы подробно обсуждаем в других главах.
Нейроэндокринная теория старения Дильмана, была первой всесторонней теорией, которая связала старение с гипоталамусом и гипофизом. Известный американский геронтолог Р. Катлер писал: “Если гипотеза Дильмана верна, то она служит отличным примером механизма старения, связанного с развитием". Ряд родственных, но несколько отличающихся гипотез был одновременно или позже предложен и другими исследователями.
Согласно концепции известного геронтолога Р. Катлера (Cutler, 1976; 1978; 1984), старение является побочным продуктом метаболизма, развития и дифференцировки организма. Кроме того, автор обратил внимание на то обстоятельство, что существенный рост продолжительности жизни человека по сравнению с приматами был связан со сравнительно небольшим процентом мутаций и, следовательно, столь значительный эффект этих мутаций мог быть лишь в том случае, если бы они произошли в системе регуляторных генов. Иначе говоря, изменилась эффективность и скорость процессов, а не сама их структура за счет добавления новых свойств.

И.Н. Тодоров (1969) рассматривал развитие острой лучевой болезни (которая, как известно, имеет очень много общих черт с процессами старения) в связи со значительными нарушениями гомеостаза облученного организма, имеющими в основном свободно-радикальный характер (продукты радиолиза воды, молекулы в возбужденном состоянии, радиотоксины орто-хиноидной природы и многие другие продукты радиолиза компонентов клетки). Этот физико-химический “шум”, по-видимому, сравним по интенсивности с обычными химическими сигналами, которые передаются через внутреннюю среду, что не может не искажать прямые и отрицательные обратные связи на всех уровнях интеграции организма. На клеточном уровне это может выразиться в нарушении структуры генетического аппарата, а также процессов передачи генетической информации при репликации, транскрипции и трансляции, а также в нарушении систем энергопродукции и других сторон метаболизма. На уровне целостного организма этот “шум” способен внести искажения в работу центральных регулирующих систем, прежде всего системы гипоталамус-гипофиз-периферические эндокринные железы, что выразится в изменении потока регуляторных сигналов как от “центра” к “периферии”, так и в изменении потока сигналов отрицательной обратной связи - от “периферии” к “центру”. Это искаженное взаимодействие всех уровней интеграции внесет дополнительные “помехи” во внутреннюю среду организма и события будут развиваться по закону “порочного круга”. И поскольку для анализа и регуляции всех физико-химических изменений гомеостаза при лучевом поражении организм, очевидно, не имеет всего набора необходимых генетических “эталонов” (ибо в процессе эволюции организмы никогда не сталкивались с таким мощным радиационным воздействием, а если и сталкивались, то радиационное воздействие скорее всего являлось фактором их элиминации), некоторые пострадиационные изменения параметров гомеостаза могут вызвать неадекватную, неспецифическую и, возможно, слишком интенсивную реакцию регуляторных систем. Эти несбалансированные регуляторные факторы, в избытке наполняющие внутреннюю среду, не могут не вызвать крупных изменений, а, возможно, и прямых нарушений в жизнедеятельности воспринимающих эти факторы систем, органов и тканей. Общая схема развития лучевой болезни, представленная автором, в частности как сбой регуляторных механизмов, во многом перекликается с концепцией В. Дильмана с одной существенной поправкой: острая лучевая болезнь является всего лишь “сверхскоростной” имитацией нормального процесса старения. (В 1969 г. И.Н. Тодоров еще не был, к сожалению, знаком с работами В.М. Дильмана).

* * *
Заключая этот важный параграф, мы хотели бы кратко обсудить наиболее общий, т.е. термодинамический, аспект проблемы старения, который, очевидно, не может быть не связан с признанием неотвратимого влияния законов термодинамики на живые системы.  И хотя последние являются открытыми термодинамическими системами, которые с помощью сложнейших внутренних механизмов и сохранения определенного баланса между притоком и оттоком веществ и энергии способны, порой весьма длительное время, поддерживать стационарные режимы своей работы (Пригожин, 1959; 1960), тем не менее конечный результат для них будет всегда один - нарастание хаоса и энтропии, т.е. смерть. До момента наступления и в течение репродуктивного периода живые системы, по-видимому, более или менее успешно противодействуют действию второго начала термодинамики, чему, очевидно, максимально способствует эволюционное развитие, совершенствуя их репаративные механизмы. Однако в последующий период жизни старые особи оказывается вне сферы действия естественного отбора (в результате их неспособности производить потомство и предавать ему свои полезные мутации), и процессы деградации и деструкции начинают идти у них с той скоростью, которую способна допускать генетически запрограммированная прочность и эффективность их систем восстановления. Падение чувствительности гипоталамических “датчиков” к импульсам отрицательной обратной связи после достижения репродуктивной зрелости организма может обуславливаться, по нашему мнению (в отличие от нейроэндокринной теории В. Дильмана), не специальной генетической программой, а исключительно высоким уровнем накопления окислительных повреждений в мозговых структурах (в особенности в гипоталамусе) в результате несравненно более высокой, нежели в периферических тканях, интенсивности окислительного фосфорилирования и сопряженной с ним продукцией вредоносных АФК.
В условиях дикой природы живые существа, по всей видимости, редко доживают до старости, поскольку шансов выжить в конкурентной борьбе за существование у них тем меньше, чем дальше они удалились от молодого репродуктивного возраста.
Удивительно ярко эту ситуацию обрисовал один из ведущих современных геронтологов Леонард Хейфлик в своей монографии “How and Why We Age” (Hayflick, 1994), переведенной недавно на русский язык (Хейфлик, 1999):
У нас нет никаких оснований упрекать природу, наградившую нас этим процессом старения. Как было сказано ранее, мы были запрограммированы только на достижение половой зрелости. Мы сами спутали ее планы, позволяя себе жить куда дольше, чем это было предусмотрено, и запустив руку в ящик Пандоры, заключающий в себе все те функциональные расстройства и немочи, которые мы называем старением. После окончания репродуктивного периода человеку ничего не остается, как иметь дело все с тем же нарастающим хаосом, в который превратились наши прежде безупречно функционирующие молекулы, и подобный тому, что с течением времени возникает в любой сложной системе или механизме. Предполагается даже, что процесс развития во Вселенной идет по пути нарастания хаоса и энтропии. Так что нет причин, по которым живые существа должны являться исключением из правил.

Леонард Хейфлик, наряду с развитием общих взглядов на процесс старения, которые изложены в упомянутой выше монографии, ранее внес огромный вклад, как мы увидим ниже, в понимание природы этого явления на клеточном уровне.