Механизмы старения, так или иначе связанные с изменениями концентрации глюкозы во внутренней среде организма, следует отнести как к вероятностным, так и отчасти к системным механизмам, включенным в сложный процесс нейроэндокринной регуляции метаболизма. Начнем с вероятностного механизма.
Неферментативное гликозилирование биополимеров.
Свободные радикалы - не единственная причина, ускоряющая старение в результате случайного повреждения жизненных структур организма. Многие активные химические соединения могут делать то же самое. Ацетальдегид, образующийся в печени после всасывания алкоголя, может повреждать почти любую клеточную структуру, то же могут делать и многие вещества, содержащиеся в дыме сигарет или даже в пережаренной пище. Мы можем легко (или не очень легко) избегать алкоголя, курения или питания пережаренной пищей, но существует вещество с потенциями разрушителя, без которого мы жить не можем - это глюкоза.
Глюкоза - это наиболее распространенный углевод пищи; это - главная структурная единица крахмала, входящая также в состав сахарозы (столового сахара). Большинство углеводов, которые мы получаем с хлебом, хлебными злаками, макаронами и многими други ми продовольственными изделиями, содержат глюкозу. Уровень глюкозы в кровеносной системе один из наиболее важных физиологических параметров, потому что глюкоза это основное топливо для центральной нервной системы. Если уровень глюкозы в крови падает ниже определенного значения и держится на этом уровне в течение достаточно длительного периода времени, человек может потерять сознание, впасть в кому и даже умереть. Высокое содержание глюкозы в крови, наблюдаемое у диабетиков, так же вредно, хотя и менее опасно в течение не слишком продолжительного времени. Чтобы избегать опасного колебания уровня глюкозы, организм имеет сложную систему для его поддержания в крови в пределах соответствующего диапазона. Некоторый запас глюкозы всегда хранится в печени в форме гликогена (полимер, подобный крахмалу). Вдобавок ко всему, печень, если необходимо, может синтезировать глюкозу из белка (глюконеогенез). Во время голодания, организм постепенно перерабатывает белки мышц ради обеспечения центральной нервной системы глюкозой.
Таким образом, получаем ли мы глюкозу с пищей или нет, она всегда присутствует в нашей кровеносной системе. К сожалению, кроме того, что глюкоза служит жизненно необходимым клеточным топливом, она является также веществом, которое может вызывать повреждения, беспорядочно реагируя с белками и ДНК. Этот процесс называется неферментативным гликозилированием, или реакцией Мейлларда. Наглядный пример этой реакции - подрумянивание и затвердение корки пирога при выпечке. Подобный процесс происходит и в организме, но с более низкой скоростью и с многочисленными отрицательными последствиями. В частности, гликозилированные ферменты будут не в состоянии работать так, как они должны работать; другие гликозилированные белки потеряют свою форму и станут нерастворимыми или нестабильными. Когда присоединение глюкозы к белку катализирует фермент, эта реакция идет с большой скоростью, является высокоспецифичной в отношении участвующих в ней молекул и преследует определенную биологическую цель. Напротив, неферментативное связывание глюкозы происходит случайным образом в любом из возможных участков каких- либо полипептидных или полинуклеотидных цепей (Bucala et al., 1984; Vlassara et al., 1985). Химическая реакция глюкозы с определенными белками “запускает” каскад химических превращений, в результате которых в организме образуются и постепенно накапливаются необратимые “сшивки” между соседними белковыми молекулами. По-видимому, основная масса “сшивок” появляется именно между теми белками, которые служат структурными элементами, “каркасом” тканей и органов, что приводит к потере эластичности и затвердеванию этих объектов, а в случае нуклеиновых кислот может постепенно приводить и к повреждению ДНК (Bucala et al., 1984; Brownlee et al., 1986).
Рис. 6. Схема глубокого гликозирования и сшивок глюкозы и белка с образованием ФФИ - 2-фуранил-4(5)-(2-фуранил)-1Р-имидазола (Серами и др., 1987)
Цепочка этих реакций начинается с взаимодействия альдегидной группы (СНО) глюкозы и аминогруппы (NH2) белка, в результате чего образуется так называемое шиффово основание (рис. 6). Это основание нестабильно и быстро перестраивается в более стабильное (но еще способное к обратимому превращению) соединение, известное под названием “продукт Амадори”. Со временем продукты Амадори превращаются в стабильные структуры конечных продуктов глубокого гликозилирования (КПГГ), которые способны образовывать сшивки с соседними белками. Структура одной из таких сшивок с участием глюкозы уже известна. Это 2-фуранил-4(5)-(2фуранил)-1Н-имидазол (ФФИ). Это соединение сначала было синтезировано искусственно (из смеси аминокислоты лизина, белка альбумина и глюкозы), а позже было найдено в организме (см. рис. 6).
Данные о неферментативных превращениях глюкозы привели λ. Серами к предположению, что высокое содержание глюкозы у больных тяжелой формой сахарного диабета способствует развитию этого заболевания в результате накопления КПГГ, поскольку скорость химических реакций пропорциональна концентрации реагентов, в данном случае глюкозы (Серами и др., 1987). Давно замечено, что проявления диабета во многих органах и тканях часто представляют собой не что иное, как ускоренное старение. Старческая катаракта, ограниченность подвижности суставов, атеросклероз — характерны для пожилого возраста, но у больных диабетом такие нарушения развиваются раньше. При катаракте ковалентное связывание глюкозы с белком так меняет конформацию последнего, что скрытые ранее сульфгидрильные группы оказываются доступными для других сульфгидрильных групп, в результате чего образуются дисульфидные связи и происходит агрегация молекул белка. Далее возможно образование ФФИ и других окрашенных сшивок. Хрусталик при этом меняет свой цвет и мутнеет. Накопление КПГГ в сухожилиях, коже, хрящах и других соединительных тканях, а также в стенках кровеносных сосудов способствует образованию сшивок между молекулами коллагена, что приводит к большей “жесткости” этих тканей, ограничению их функций и развитию атеросклероза (Monnier et al., 1984; Brownlee et al., 1986). Наряду с этим нарушение периферического кровообращения в тканях приводит к плохому заживлению ран, повреждению нервов и формированию язв.
При диабете гликозилирование и перекрестное сшивание имеют особенно высокую скорость, но эти реакции происходят также и у здоровых людей. Более того, по мере старения, этот процесс ускоряется по нескольким причинам. Во-первых, из-за уменьшения с возрастом толерантности к глюкозе (см. ниже), что означает вообще более высокий уровень глюкозы в крови, особенно после приема пищи, и, во-вторых, из-за того, что перекрестные сшивки инициируются СР, чей уровень также увеличивается с возрастом
Глюкоза - только один из главных агентов, осуществляющих перекрестные сшивки. Сигаретный дым, УФ-радиация, тяжелые металлы, в частности ртуть и свинец, перекиси и альдегиды (например, ацетальдегид, производимый печенью при переработке алкоголя), - все они являются мощными сшивающими агентами. СР инициируют и ускоряют, по существу, все типы перекрестных сшивок, а также сами непосредственно участвуют в этом процесса. В различных тканях перекрестные сшивки могут вызываться различными факторами. Например, в коже они обычно происходит из-за облучения на солнце, в легких курильщиков - из-за реактивных веществ в смоле табака. Гликозилирование и свободные радикалы в значительной степени ответственны за сшивки в почках и стенах артериальных сосудов.
Помимо рассмотренных симптомов старения и осложнений диабета, следует указать на некоторые другие потенциально вредные для организма сшивки. ДНК также содержит аминогруппы и, следовательно, может аккумулировать КПГГ. Таким образом, КПГГ могут способствовать различным хромосомным нарушениям, которые, как известно, при старении происходят чаще и мешают процессам репарации, репликации и транскрипции ДНК (Bucala et al., 1984). Неферментативное гликозилирование может также вызывать мутации, затрагивающие функции иммунной системы или приводящие к некоторым видам рака (Серами и др., 1987).
Во II части этой книги энергетические аспекты стресс-реакции будут рассмотрены подробно. Здесь же мы лишь подчеркнем, что при стрессе основным направлением биохимических процессов является мобилизация энергетических ресурсов за счет имеющихся в организме резервов (гликоген, липиды, некоторые виды белков) для обеспечения сопротивления стрессорам. Активация распада гликогена под действием адреналина, процессов глюконеогенеза под действием глюкокортикоидов, вовлечение липидов в энергетический метаболизм приводят к значительному повышению концентрации глюкозы как во внутренней среде организма, так и внутри клеток. Чем чаще в течение жизни организм будет активировать интенсивные и длительные состояния стресса, тем чаще (хотя бы временно) будет повышаться концентрация глюкозы в крови (гипергликемия), тем выше будет вероятность неферментативного гликозилирования информационных макромолекул, образование шиффовых оснований, продуктов Амадори и КПГГ.
Следовательно, стресс в течение жизни будет вносить ощутимый вклад в ускоренное старение организма, активируя наряду с другими и механизм неферментативного гликозилирования биополимеров.
Что можно сделать, чтобы минимизировать или полностью изменить процесс перекрестного сшивания? Многие вещи, которые можно сделать, подобны тем, что мы предпринимаем для сокращения повреждений ДНК и борьбы со свободными радикалами. В частности, сократить время облучения на солнце, уменьшить потребления алкоголя и отказать от курения. Антиоксиданты снижают скорость большинства типов перекрестного сшивания, нейтрализуя СР. Витамины С, Е, аминокислота цистеин, каротиноиды, флавоноиды, полифенолы, антоцианины, селен, липоевая кислота и другие антиоксиданты обладают способностью предотвращать эти нежелательные процессы.
В некоторых исследованиях, липоевая кислота, пищевая добавка с мощными антиоксидантными свойствами, успешно использовалась для лечения диабетической невропатии. Причины диабетической невропатии сложны и включают гликозилирование, ПОЛ и перекрестное сшивание. Недавно было показано, что 600 мг липоевой кислоты в день в течение трех недель более эффективны для ослабления боли, жжения и других признаков невропатии, чем успокаивающие лекарства. Имеются свидетельства, что липоевая кислота может успешно применяться при многих других дегенеративных болезнях нервной системы (Modem Nutrition in Health and Disease, 1994).
В отличие от мутаций, которые практически невозможно изменить, вред от перекрестных сшивок клетки можно, по крайней мере частично, устранить путем синтеза новых структур взамен тех, которые были поражены сшивками, активируя экспрессию соответствующих генов. Однако удаление жестких, плохо растворимых, агрегированных и перекрестно сшитых молекул трудно осуществимо и требует как времени, так и энергии. С возрастом процесс перекрестного сшивания начинает опережать процесс реставрации пораженных структур. Если скорость перекрестного сшивания удалось бы снизить, это позволило бы организму постепенно заменить поврежденные и дисфункциональные структуры, устранив таким образом некоторые признаки старения. Даже в устранении морщин кожи можно достигнуть видимых улучшений. К сожалению, скорость замены сшитых частей очень мала, улучшение занимает месяцы или даже годы.
Тем не менее существует способ, который может ускорить устранение сшитых молекулярных обломков. Он основан на использовании препаратов активных протеаз-ферментов, расщепляющих белки. Эти ферменты способны разбивать большие сшитые агрегаты коллагенов и других белков на мелкие фрагменты, которые легче удаляются из организма. Некоторые из таких протеаз содержатся в экзотических фруктах, например бромелаин в ананасах и папаин в плодах папаи. Протеазы могут использоваться как пищеварительное средство, которое особенно необходимо в пожилом возрасте, когда уменьшается производство собственных пищеварительных ферментов. Наряду с этим значительные количества этих ферментов находят путь в кровяное русло и таким образом к большинству тканей организма. Бромелаин, как было показано, способен проникать в кровяную систему, помогая удалению сшивок во многих тканях. Для лучшего усвоения бромелаин следует употреблять между приемами пищи. Препараты протеаз, однако, следует использовать с осторожностью (особенно, при приеме на пустой желудок), потому что они могут усугублять любое желудочно-кишечное нарушение, например язвы, гастрит или рак. Папаин используется в некоторых препаратах для омоложения кожи, где он работает, разрушая сшитые коллагены
Возрастное снижение толерантности тканей к глюкозе.
Поддержание оптимальной толерантности (восприимчивости) тканей к углеводам является крайне важным по целому раду причин. Одну из них — уменьшение уровня гликозилирования и перекрестного сшивания — мы уже рассмотрели выше. Вторая, по-видимому, еще более важная - возрастное снижение толерантности к глюкозе и, следовательно, повышение ее уровня в крови, так называемая гипергликемия. Многие факторы вносят свой вклад в такое снижение, включая стресс и, возможно, центральные часы старения, расположенные в гипоталамусе (об этом ниже).
Как будет показано в следующих главах, возрастная гипергликемия вносит существенный вклад в развитие многих возрастных болезней. Поэтому мы постараемся осветить эти проблемы с возможной полнотой.
Проникновение глюкозы в ткани невозможно рассматривать вне связи с инсулином - гормоном, который снижает уровень глюкозы двумя путями. Первый - инсулин предотвращает ее высвобождение из печени в результате распада гликогена, второй - усиливает поглощение глюкозы мышечной и жировой тканью. В мышцах из неиспользованной в метаболизме глюкозы образуется гликоген, а в жировых клетках она запасается в виде капелек жира, т.е. в форме ее длительного хранения. По мере снижения концентрации глюкозы в крови до нормального уровня, продукция инсулина В-клетками поджелудочной железы прекращается. Но вернемся к гипергликемии, которая, как правило, имеет место при различных типах диабета.
Гипергликемия создает осмотический дисбаланс, который вызывает отток воды из тканей в кровь. В почках в свою очередь усиливается выделение с мочой воды и солей. Дальнейшее повышение концентрации глюкозы в крови может привести к высокой степени обезвоживания и потери солей, что чревато для организма комой или даже летальным исходом. При менее острых формах гипергликемии, характерных для сахарного диабета, возможны сердечные приступы, паралич, потеря зрения, почечная недостаточность и гангрена конечностей. Гипергликемия может возникать либо при инсулиновой недостаточности, либо при пониженной чувствительности тканей к инсулину. Инсулиновая недостаточность (диабет типа I), обычно наблюдаются у детей и подростков при поражении В-клеток аутоиммунными реакциями (Maclaren, 1988; Todd, 1990). У пожилых людей чаще имеет место независимый от инсулина диабет (II типа), характеризуемый пониженной чувствительностью тканей к инсулину.
Проникновение глюкозы внутрь клетки является довольно сложным процессом. Ее переносит туда специальный белок, погруженный в клеточную мембрану. К настоящему времени выявлено пять молекулярных форм переносчика глюкозы, каждая из них приспособлена к метаболическим нуждам той ткани, в которой содержится, поскольку разные ткани различаются по потребности в глюкозе. Все эти белки имеют много общего в структуре и функции. Каждый из них представляет собой одну полипептидную цепь из примерно 500 аминокислотных остатков. Им всем присуща складчатая организация из 12 сегментов, которые, располагаясь поперек мембраны, по-видимому, и обусловливают формирование в ней пор, и глюкоза проникает сквозь них внутрь клетки. При этом гидрофильная часть каждого сегмента локализуется на внешней стороне мембраны, а гидрофобная - на внутренней. В этих трансмембранных сегментах содержится много аминокислотных остатков, имеющих гидроксильные (ОН) и карбамидные (CONH2) группы, способные образовывать водородные связи с гидроксильными группами глюкозы (Mueckler et al., 1985).
Белок-переносчик может существовать в двух формах: одна из них связывает глюкозу на внеклеточной стороне мембраны, другая - на внутриклеточной. Проникновение глюкозы в клетку происходит в четыре этапа. Вначале глюкоза присоединяется к наружному, связывающему участку. Затем конформация этого комплекса изменяется так, чтобы глюкоза оказалась в связывающем участке, обращенном внутрь клетки. На третьем этапе глюкоза отделяется от белка-переносчика, переходя в цитоплазму клетки. И наконец, освободившийся переносчик принимает конформацию, при которой участок, связывающий глюкозу, обращен наружу (рис. 7). Таким образом, белок-переносчик можно рассматривать как конформационный осциллятор, способный перемещать место связывания глюкозы с одной стороны мембраны на другую. Так, в мембране эритроцита в отсутствие глюкозы конформация белка-переносчика меняется 100 раз в секунду. Когда же с переносчиком связывается глюкоза, скорость этих переходов еще выше - примерно 900 раз в секунду (Appleman et al., 1989). Очевидно, глюкоза ускоряет осцилляцию, снижая энергетический барьер между двумя конформациями (см. рис. 7).
Переносчики глюкозы обозначаются GluT и пронумерованы в порядке их открытия. GluTl содержится в эндотелиальных клетках сосудов, образующих гемато-энцефалический барьер. Этот переносчик обеспечивает стабильный поток глюкозы, необходимый мозгу.
GluT2 обнаружен в органах, выделяющих глюкозу в кровь, - кишечнике, печени и почках, а также в В-клетках поджелудочной железы, секретирующей инсулин. Для насыщения GluT2 необходима высокая концентрация глюкозы, а это означает, что интенсивность переноса глюкозы будет пропорциональна ее содержанию в крови. Следовательно, после приема пищи изменения уровня глюкозы будут эффективно передаваться в печень и В-клеткам. Известно, что повышение концентрации глюкозы в В-клетках стимулирует синтез предшественника инсулина путем активации экспрессии гена инсулина и сплайсинга (созревания) пре-мРНК инсулина (Wang et al., 1997).
GluT3 содержится в нервных клетках мозга. Он обладает большим, чем GluTl, сродством с глюкозой, и гарантирует наряду с последним снабжение мозга жизненно важным питательным веществом.
GluT4 является главным переносчиком глюкозы в мышечных и жировых клетках, поглощающих ее в больших количествах и перерабатывающих глюкозу с образованием энергоносителей. Этот переносчик обладает необычной споcобностью перемешаться из внутренних компартментов клетки к ее поверхности и обратно.
Рис. 7. Схема переноса глюкозы в клетку при помощи белка-переносчика (объяснение в тексте) (Линхард и др., 1992)
GluT5 встречается главным образом в тонком кишечнике (Gould et al., 1990; Mueckler, 1990).
Влияние инсулина на транспорт глюкозы огромно. Наиболее выраженный ответ на гормон наблюдается у GluT4. Внутри клеток всегда поддерживается резерв этого переносчика, но при воздействии инсулина значительная часть GluT4 перебрасывается к мембране. Так, до стимуляции инсулином на поверхности клеток находится лишь 1% молекул переносчика, а после - 40%. Когда гипергликемия проходит, и соответственно снижается секреция инсулина, эти молекулы возвращаются внутрь клетки к месту локализации (Salt et al., 1991).
Работа этого механизма в настоящее время достаточно хорошо известна (Линхард и др., 1992).
Локализованный в клеточной мембране рецептор связывает инсулин (рис. 8 (1)). В результате этого конформация внутренней части рецептора изменяется таким образом, что он обретает способность фосфорилировать за счет АТФ остаток тирозина в определенном участке соответствующего белка-мишени с образованием АДФ (2). Предполагается, что такой фосфорилированной белок служит сигналом для перераспределения белка-переносчика глюкозы (3) путем передвижения содержащих его везикул (мембранных пузырьков) к клеточной мембране (4). Пузырьки сливаются с мембраной (5), обеспечивая перенос глюкозы (6).
Рис. 8. Роль инсулина в переброске переносчика глюкозы (объяснение в тексте) (Линхард и др., 1992)
Молекулы переносчика возвращаются во внутриклеточное пространство, когда небольшие пузырьки, образовавшиеся после впячивания (7) мембраны и ее отделения (8), сливаются с более крупными везикулами, называемыми эндосомами (9). В ню переносчики переходят в трубчатые выросты, которые превращаются затем новые пузырьки (10). Пока в среде присутствует инсулин, процесс слияния пузырьков с мембранами продолжается, но при снижении концентрации гормона цикл прерывается, и переносчик и глюкозы накапливаются в эндосомах.
Предложенный механизм относится к GluT4, который содержится в мышечных и жировых клетках. В других клетках их переносчики находятся главным образом на поверхности клеток независимо от того, имеется в среде инсулин или нет.
Одним из самых ранних проявлений диабета II типа (типичной возрастной болезни) является нечувствительность к инсулину, что проявляется в неспособности мышц, жировой ткани и печени адекватно реагировать на повышенное содержание этого гормона в крови. Поджелудочная железа отвечает на это усиленной секрецией инсулина (Тодоров, 1965; De Fronzo, 1979). Далее, по мере развития болезни или старения организма, эти неадекватные реакции усугубляются, что постепенно приводит уже к снижению секреции инсулина. Такое поведение В-клеток при развитии диабета II (и, возможно, в процессе старения) объясняется, как показали соответствующие исследования (Линхард и др., 1992), понижением содержания GluT2 в мембранах этих клеток, что нарушает регуляцию синтеза и секреции инсулина в ответ на изменение концентрации глюкозы в крови Тем не менее основную причину прогрессирующей с возрастом нечувствительности к инсулину и падения толерантности к глюкозе следует, очевидно, искать в скелетных мышцах, которые утилизируют 80% глюкозы после приема углеводной пищи. Наиболее простое объяснение этого могло бы состоять в значительном снижении количества GluT4 в мышечных клетках. Однако исследование содержания GluT4 в мышцах здоровых и больных диабетом II людей не выявило каких-либо значимых различий в этом отношении (Mueckler, 1990). Возможно, причину следует искать в ухудшении работы выше описанной (см. рис. 8) сложной машины, регулирующей проникновение глюкозы в мышечные клетки. Например, переносчик направляется в неподходящий субклеточный компартмент, из которого он не может быть переброшен на поверхность клетки из- за стерических препятствий, вызванных возрастным накоплением метаболических шлаков (см. предыдущий параграф этой главы). Нарушение может произойти также и на каком-то другом этапе сложного процесса стимуляции переброски GiuT4, например в результате повреждения рецептора инсулина или какого-то другого белка всей этой сложнейшей транспортной системы, повреждений, которые вызваны атаками АФК и многими другими факторами.
Однако большего внимания, как нам кажется, заслуживает другое объяснение. Как будет показано в следующей части этой книги, состояние стресса ограничивает потребление глюкозы мышцами, переключая их энергетику на использование жирных кислот с тем, чтобы снять конкуренцию за глюкозу между мышцами и головным мозгом, для которого глюкоза служит единственно возможным энергоносителем, способным преодолеть гемато-энцефалический барьер. Очевидно, с возрастом эти проявления повторяющихся стресс-реакций будут аккумулироваться, что и станет постепенно понижать глюкозную толерантность мышц и их чувствительность к инсулину.
Нельзя также исключить и существование генетической программы, обусловливающей возникновение всех этих явлений. Сахарный диабет II типа как таковой является неселективным признаком, и поэтому в течение многих поколений, когда это заболевания вообще было неизвестно, оно должно было исчезнуть вследствие элиминации носителей диабетической наследственности. В том, что этого не произошло, можно усмотреть наличие преимуществ, которые могла дать некоторая диабетическая гипергликемия в условиях постоянной нехватки пищи и высокой физической активности. Эти факторы, очевидно, способствовали продлению жизни больных диабетом, нередко до периода, когда обеспечивалось достаточное воспроизведение потомства. Резервное накопление жира, связанное с диабетоподобными нарушениями метаболизма, давало ощутимые преимущества в жизни доисторического человека, связанной с эпизодическим поступлением пищи, и не играло какой-либо отрицательной биологической роли, поскольку средняя длительность жизни еще 400-500 лет тому назад не превышала 30 лет. Приведенные соображения позволяют предположить, что у каждого современного человека (да и у млекопитающих вообще) существует универсальная генетическая предрасположенность к диабетическим нарушениям II типа и что эволюционный отбор произошел по признаку способности к накоплению жира. В пользу этих соображений свидетельствуют и данные о том, что возрастное снижение толерантности к углеводам начинается в раннем детстве (Pickens et al., 1967). Более того, в раннем детском развитии наблюдается также и параллельное увеличение уровня инсулина в крови (Berenson et al., 1981).
Может показаться, что мы уделили слишком много внимания проблеме возрастного понижения толерантности тканей к глюкозе. Однако необходимо подчеркнуть, что именно эти метаболические сдвиги являются исходными (пусковыми) в развитии таких важнейших возрастных болезней, как диабет II типа, патологическое ожирение, атеросклероз и сердечно-сосудистые заболевания, метаболическая иммунодепрессия, аутоиммунные патологии и, наконец, предрасположенность к раку (Дильман, 1987). Понимание природы возрастных изменений углеводно-жирового метаболизма, таким образом, может послужить важным плацдармом для наших попыток замедления или предотвращения развития возрастных дегенеративных болезней.
Способы выработки толерантности к глюкозе включают регулярную умеренную физическую нагрузку, диету с высоким содержанием волокнистой пищи и низким содержанием насыщенных жиров, а также стремление избегать стрессовых ситуаций и повышать сопротивляемость стрессу. Некоторые пищевые добавки также могут быть полезны: пиколинат хрома улучшает толерантность к глюкозе у людей с явным дефицитом хрома; липоевая кислота, коэнзим Q10 и различные адаптогены (например, сибирский женьшень) также имеют тенденцию нормализовать уровень глюкозы в крови. Факторы, замедляющие центральные часы старения также, по видимому, улучшают толерантность тканей к глюкозе, и наиболее важным из них является мелатонин (см. гл. 5).