Содержание материала

К вероятностным механизмам старения следует отнести и накопление разнообразных балластных веществ, т.е. шлаков, в некоторых органах и тканях нашего организма. В процессе жизнедеятельности клетки постоянно производят деградированные продукты метаболизма. Большинство этих продуктов эффективно устраняется из организма с выдыхаемым воздухом, мочой, фекалиями и потом. С наибольшей легкостью удаляются небольшие растворимые молекулы, подобные мочевине, электролитам и углекислому газу. Более крупные молекулы, например поврежденные белки или нуклеиновые кислоты, должны быть разрушены прежде, чем они будут выведены из организма или сожжены, как топливо. В клетках существуют специальные ферменты, которые разрушают вышедшие из сферы нормального метаболизма макромолекулы до мономеров, подлежащих реутилизации или дальнейшей деградации и выведению. Весьма трудно устранить случайные молекулярные агрегаты, возникшие в результате перекрестного сшивания макромолекул (подробнее об этом явлении в следующем параграфе) и других “незапланированных” реакций между клеточными структурами, особенно, белками. Эти молекулярные агрегаты являются обычно довольно крупными образованиями, которые плохо растворимы и трудно разрушаются. При нормальном клеточном метаболизме поврежденные или сшитые белки разрушаются внутриклеточными протеазами еще до их возможного объединения в более крупные конгломераты. Однако существуют данные, что низкая активность клеточных протеаз благоприятствует формированию больших совокупностей “молекулярного лома” (Рязанов, 2001). Эффективная и “регулярная уборка” необходима, чтобы избежать накопления огромных масс “молекулярного мусора”. Для переваривания крупных скоплений жестких отходов в клетках существуют ограниченные мембранами специальные органеллы (лизосомы), которые, в сущности, служат хранилищем концентрированного набора всевозможных ферментов, агрессивно разрушающих различные биосубстраты.
Несмотря на функционирование систем утилизации метаболического “мусора”, с возрастом в организме происходит аккумуляция некоторых типов отходов. Если сравнить под микроскопом нейроны мозга молодых и старых животных, то можно увидеть существенные различия. В цитоплазме старых нейронов наблюдаются странные желтоватые отложения. Это отложения липофусцина, возрастного пигмента, который обнаружен во многих тканях старых животных и людей (Yin, 1996). Возрастные пигменты являются группой веществ, которые накапливаются с возрастом в различных тканях и, по-видимому, не обладают никакой полезной функцией. Большинство возрастных пигментов - плохо разрушаемые, нерастворимые побочные продукты различных физиологических и патологических процессов. Химически они не агрессивны, но занимают, накапливаясь, большое пространство и в конечном счете начинают мешать нормальным клеточным функциям.
Липофусцин - наиболее распространенный и хорошо изученный возрастной пигмент, он постепенно накапливается в большинстве тканей, но особенно интенсивно - в сердечной мышце, мышцах скелета и мозге. В течение некоторого времени эти накопления рассматривалось как относительно безвредный побочный продукт нормального старения и некоторых болезней. Теперь, однако, накопилось много доказательств того факта, что липофусцин вносит существенный вклад в старение и возрастные болезни (Meites et al., 1984).
Накопление липофусцина тесно связано с другими факторами старения - СР и перекрестными сшивками. Было найдено, что липофусцин является конечным результатом CP-повреждений биологических мембран. Липиды, которые служат структурной основой клеточных мембран, очень легко повреждаются АФК в процессе так называемого перекисного окисления липидов. Продукты ПОЛ реагируют с другими липидами и белками, формируя большие нерастворимые кластеры. Клетка стремится разрушить такие кластеры, используя протеазы и другие ферменты лизосом, но вероятность успеха этих действий не всегда высока. Недеградированные агрегаты сшитого “молекулярного мусора” становятся в конечном счете отложениями липофусцина. По-видимому, в наибольшей степени липофусцин накапливается в клетках, которые сжигают большое количество топлива и редко или никогда не вступают в процесс деления. Интенсивная энергопродукция, естественно, сопряжена с выходом большого количества АФК, что и способствует формированию и накоплению пигмента. Не совсем ясно, однако, почему интенсивно делящиеся клетки почти не накапливают липофусцин. Одно из возможных объяснений состоит в том, что в таких клетках высока активность протеаз и лизосом.
Существует три главных типа клеток, которые не делятся - ней роны (клетки мозга), клетки сердечной мышцы и клетки костномышечной системы. Накопление липофусцина, по всей вероятности, вносит вклад в возрастное ухудшение функционирования этих тканей. Все клеточные процессы зависят как от нормального поступления питательных веществ и других молекул в клетку, так и от выведения из нее продуктов метаболизма и веществ, продуцируемых на экспорт во внутреннюю среду организма. Липофусцин может повреждать ткани, механически затрудняя нормальные потоки, сокращая поставку топливных и структурных единиц и замедляя устранение отходов. Это поразительно, но количество липофусцина в клетках может превышать половину их объема - этого более чем достаточно для значительного нарушения их нормальных функций Существует положительная корреляция между тяжестью слабоумия или застойной сердечной недостаточностью и количеством липофусцина в нейронах или клетках сердечной мышцы (Yin, 1995).
В одном из исследований, материал, подобный липофусцину был добавлен к культуре человеческих фибробластов, взятых у молодого донора. При использовании соответствующих процедур легко добиться, чтобы фибробласты захватывали большее количество пигмента. Такое принудительное накопление липофусцина быстро блокировало клеточные деления и заставило фибробласты вести себя так, как если бы они были взяты у очень старого человека. Это прямое доказательство, что накопление липофусцина отнюдь не безвредно, а действительно вносит вклад в возрастные патологии (Yin, 1996).
Многие факторы могут воздействовать на скорость накопления липофусцина. Любой процесс, который ускоряет образование СР или повреждает антиоксидантную защиту организма, способен форсировать рост отложений липофусцина. Среди таких факторов преобладает стресс. Он повышает скорость метаболизма в нервной системе, сердечной мышце и мышцах скелета, что сопряжено с повышением уровня АФК. Стресс также увеличивает ПОЛ, которое становится первым шагом в формировании липофусцина. Когда крысы были подвергнуты 24 или 48 часовому иммобилизационному стрессу, количество липофусцина в их нейронах увеличилось соответственно на 29 и 38% (Burnet, 1983). Другим важным фактором, влияющим на скорость накопления липофусцина, является активность клеточных протеаз. Молодые крысы, получавшие ингибиторы протеаз, обнаруживали значительные отложения липофусцина.
Цероид - возрастной пигмент во многом похожий на липофусцин, хотя и не столь часто наблюдаемый в клетках человека. Подобно липофусцину, цероид является конечным продуктом ПОЛ. Отложения цероида, по видимому, тесно связаны с дефицитом витамина Е, хотя явный дефицит этого витамина встречается не часто. Некоторые желудочно-кишечные заболевания и болезни печени, нарушающие всасывание жира и, следовательно, жирорастворимых витаминов, могут вызывать дефицит витамина Е и накопление цероида (Yin, 1996).
Другой возможной причиной крайнего дефицита витамина Е может быть присутствие большого количества ненасыщенных жиров в пище. Ненасыщенные жиры, которые являются основным типом жира в растительных маслах, легко окисляются и могут быстро разрушать витамин Е. При высокотемпературной обработке пищи (особенно при жарке) содержание витамина Е в растительных маслах истощается. В сыром растительном масле изначально содержится большое количество витамина Е. Регулярное потребление ненасыщенного жира, подвергнутого высокотемпературной обработке, может не только ускорять накопление цероидов, но также угнетать иммунную систему и инициировать развитие некоторых типов рака. Если вы потребляете большое количество пищи, приготовленной аналогичным образом, имеет смысл употреблять дополнительное количество витамина Е (Modem Nutrition in Health and Disease, 1994).
Еще один пигмент, амилоид, иногда обнаруживается в различных тканях вполне здоровых пожилых людей. Более часто, однако, накопление амилоида связано с хроническими инфекциями или заболеваниями воспалительного характера. Механизм накопления амилоида все еще не вполне ясен. Было обнаружено, что в отложениях амилоида содержатся иммуноглобулины (белки иммунного ответа), перекрестно сшитые с другими белками, которые атакуются иммуноглобулинами при аутоиммунных реакциях. Сфера действия аутоиммунных реакций с возрастом расширяется, что может вносить вклад и в накопление амилоидов у некоторых пожилых людей. Большие отложения амилоида могут вызывать угрожающие жизни состояния, связанные с сердечной или почечной недостаточностью (Ravid, 1967).
Наиболее ярким патологическим проявлением возрастного накопления амилоида является болезнь Альцгеймера, впервые описанная баварским психиатром Алоисом Альцгеймером в 1907 г. Симптомы этой болезни - потеря памяти, рассудка и эмоциональной стабильности - проявляются постепенно и неумолимо, приводя больного через 4—12 лет к смерти. Развитие болезни характеризуется накоплением так называемых сенильных бляшек и нейрофибриллярных клубков, в большом количестве возникающих в коре головного мозга, гиппокампе, миндалине и других областях мозга, важных для когнитивных (познавательных) функций (Katzman, 1986).
Основной субстанцией этих аномальных образований является белковый фрагмент, состоящий примерно из 40 аминокислотных остатков, под названием — амилоидный β-белок. Этот фрагмент образуется в результате ферментативного расщепления белка-предшественника βΑDΡ (от англ. - amyloid precursor protein) гораздо большего размера (695 аминокислотных остатков), который кодируется геном, локализованным у человека в хромосоме 21 (Selkoe, 1991). Предполагаемая структура βΑΡΡ включает участок (от 625 до 648 аминокислотного остатка), который, по-видимому, служит “якорем” удерживающим всю молекулу в клеточной мембране. 12 аминокислот амилоидного β-белка также находятся в мембране, а 28 аминокислотных его остатков располагаются снаружи от поверхности клеточной мембраны. Было неясно, каким образом весь амилоидный β-бслок (40 аминокислот), который в норме прочно прикрепляет молекулу βΑΡΡ к клеточной мембране (рис. 5(1) (Селко, 1992), целиком появляется во внеклеточном пространстве в виде отложений амилоида? Как протеолитические ферменты, расщепляющие белок-предшественник, получают доступ к его трансмембранной части? Решение этого важного вопроса может дать в руки фармакологов информацию, которая существенно облегчит создание средств блокирования амилоидоза при болезни Альцгеймера. Предполагается, что избыточное производство βΑΡΡ способствует выделению амилоидного β-белка. Обычно с βΑΡΡ взаимодействует только фермент, расщепляющий β-белок примерно посередине (2). Полный интактный β-фрагмент, по-видимому, может высвободиться, если βΑΡΡ будет расщепляться другими ферментами у С- и Ν-концов β-фрагмента (3). Эти фрагменты могут затем выводиться из клеток и накапливаться в других тканях (и прежде всего в мозгу). Синдром, называемый болезнью Альцгеймера, существует в различных формах, и причиной его могут быть и различные генетические нарушения (см. параграф “Генетические аспекты старения”), однако все эти нарушения проявляются через некий общий механизм, приводящий к усиленному образованию и отложению амилоидного β-белка (Selkoe et al., 1988).
Уже упоминавшееся выше возможное повышение синтеза βΑΡΡ, как полагают, может быть связано с мутацией в регуляторном участке гена, кодирующего структуру этого белка (Goate et al., 1991). Действительно, при синдроме Дауна, который по многим симптомам напоминает болезнь Альцгеймера, избыточный синтез βΑΡΡ твердо установлен (Селко, 1992).

Рис. 5. Гипотетическая схема процессинга предшественника амилоидного β-белка и образования амилоидного β-белка в норме и патологии (объяснение в тексте) (Селко, 1992)

Наряду с выяснением биохимических и генетических аспектов развития болезни Альцгеймера важны эпидемиологические исследования, которые могут выявить факторы окружающей среды, обусловливающие предрасположение индивида к заболеванию или ускоряющие его развитие. В настоящее время нет весомых доказательств, что питание, уровень образования, профессия или эмоциональное состояние влияют на возникновение и развитие болезни Альцгеймера.
Витамин Е и липоевая кислота, т.е. жирорастворимые АО, способны блокировать ПОЛ, что делает их особенно важными в замедлении накопления липофусцина и цероида. Повышение толерантности к глюкозе (см. следующий параграф этой главы) должно уменьшить скорость реакций перекрестного сшивания в нейронах и, следовательно, замедлять возрастное накопление пигментов. Некоторые нейротропные питательные вещества способны уменьшать отложения липофусцина и цероида в мозге. В частности, диметила- миноэтанол (ДМАЭ) уменьшал отложения липофусцина в нейронах нескольких видов животных, включая грызунов, свиней и обезьян. ДМАЭ - пищевой продукт, обнаруженный в небольших количествах в рыбе. Он также доступен в чистом виде в качестве пищевой добавки. ДМАЭ улучшал такие аспекты интеллектуальных способностей, как память, концентрацию внимания и обучаемость. В некоторых исследованиях ДМАЭ увеличивал продолжительность жизни грызунов. Все еще неясно, как нейротропные препараты сокращают отложения возрастных пигментов в нейронах. Одна из возможностей заключается в том, что они активируют протеазы и лизосомы, а также увеличивают количество внутриклеточной воды, что способствует ускоренному выведению шлаков (Modem Nutrition in Health and Disease, 1994).