Глава 13
ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ И БИОХИМИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ОАС.
СИСТЕМА ГИПОТАЛАМУС-ГИПОФИЗ-КОРА НАДПОЧЕЧНИКОВ
Начальной реакцией на действие стрессора является выработка неспецифического стимула. Это может быть нервный импульс, химическое вещество или недостаток незаменимого метаболического фактора; этот фактор принято называть "первичный медиатор", поскольку природа его до сих пор не вполне ясна. Связано ли его действие с избытком или отсутствием какого-либо определенного вещества? Или инициировать стресс-реакцию могут различные нарушения гомеостаза?
Действие “первичного медиатора” опосредуется через нервные стимулы, поступающие, как уже указывалось выше, от коры мозга, лимбической системы (в частности, гиппокампа и миндалевидного комплекса) и ретикулярной формации. Под влиянием этих афферентных импульсов повышается функциональная активность определенных нейроэндокринных клеток, большинство из которых расположено в срединном возвышении гипоталамуса. Эти клетки действуют как "преобразователи", трансформирующие нервные сигналы в гуморальный передатчик - кортикотропин-регуляторный гормон (КРГ). Поступая в гипофиз через расположенную под гипоталамусом местную портальную систему кровообращения, КРГ стимулирует синтез и секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ), который совместно с нейромедиатором ацетилхолином активирует в мозговом веществе и коре надпочечников синтез и секрецию катехоламинов и кортикостероидных гормонов соответственно. Эти гормоны в свою очередь вызывают существенный сдвиг в ряде физиологических и биохимических процессов.
Общая схема путей ответа нейроэндокринной системы высших животных на действие стрессора (по Г. Селье) представлена на рис. 20.
Ввиду исключительной важности системы гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников (ГТКН) в стресс-реакциях организма следует подробней остановиться на ее основных звеньях.
Рис. 20. Основные пути реализации ответа на стрессорный агент (Селье, 1977)
ГИПОТАЛАМУС
Кортикотропин - регуляторный гормон
Многочисленные физиологические исследования позволили предположить, что под действием различных факторов внешней среды и эмоциональных стимулов происходит повышение секреции гипоталамического вещества, стимулирующего выброс из гипофиза ΑΚΊΤ. Гипоталамическое вещество, ответственное за эту активность, получило название кортикотропин-рилизинг-фактора, а в дальнейшем - кортикотропин-регуляторного гормона (КРГ) (Schally et al., 1973).
КРГ был выделен из препаратов нейрогипофиза, который считался хранилищем КРГ, подобно тому, как он служит хранилищем других гормонов гипоталамического происхождения - вазопрессина и окситоцина Было выделено два гипоталамических пептида - α1, α2-КРГ и β-ΚΡΓ. Только β-ΚΡΓ получен в очищенном виде, и частично установлена его первичная структура:
Опираясь на совокупность данных о механизме действия не только КРГ, но и других гипоталамических регуляторных гормонов, можно представить следующую схематическую картину их действия на тропные функции гипофиза, как, очевидно, и на клетки других органов, имеющих рецепторы и для других гормонов с полипептидной структурой (рис. 21). Гормон избирательно взаимодействует с элементами рецептора, локализованного на поверхности плазматических мембран клеток аденогипофиза, в результате чего происходят конформационные изменения в гормон-рецепторном комплексе, приводящие в дальнейшем к изменению активности некоторых ферментативных систем мембраны, в том числе и аденилатциклазы. Эта активация может вызвать диссоциацию связанных с мембранами комплексов Са2+-АТФ и Μβ2+-ΑΤΦ, что приводит к освобождению Са2+, АТФ и образованию цАМФ, который служит посредником в дальнейшей передаче гормонального сигнала, направленного, по-видимому, одновременно на освобождение и синтез аденогипофизарного гормона, действуя путем активации цАМФ-зависимой протеин киназы. Изменение проницаемости плазматических мембран под влиянием регуляторного гормона способствует также и проникновению в клетку экзогенного Са2+, что необходимо для секреции аденогипофизарного гормона (Юдаев и др., 1976).
Рис. 21. Общая модель опосредуемых цАМФ реакций на гормоны (Jepperman J., Терреrтап Н.,1987)
ГИПОФИЗ
Адренокортикотропный гормон гипофиза
АКТГ стимулирует рост коры надпочечников, а также синтез и секрецию кортикостероидов. У гипофизэктомированных животных гормон восстанавливает до нормального размера атрофированную кору надпочечников (и ее активность) и предупреждает развитие атрофии, если вводится сразу после операции. В гипофизе человека содержится примерно 250 мкг АКТГ. Скорость его секреции составляет 5-25 мкг в сутки, но в условиях стресса (например, при хирургической травме) может возрастать во много раз. Если в норме наибольшая концентрация АКТГ составляет 50-80 пг/мл, то при тяжелом стрессе достигает 200-1000 и более пг/мл плазмы крови (Daughaday, 1985). При одновременном определении АКТГ и кортизола в крови можно убедиться, что концентрация гормона, синтезируемого органом-мишенью, изменяется в строгой зависимости от изменений концентрации тропного гормона,
Структура АКТГ человека приведена ниже (Li, 1977):
В структурах АКТГ нескольких видов животных первые 24 остатка аминокислот идентичны. Синтетический полипептид, содержащий первые 24 остатка АКТГ, in vivo обладает сходной с нативным гормоном биологической активностью. Следовательно, аминокислотные остатки с 25 по 39 не существенны для гормонального действия, хотя и определяют видовую иммунологическую специфичность гормона (Li, 1977; Панков, 1976).
Фрагмент АКТГ, содержащий остатки с 1 по 14, обладает весьма значительной активностью меланоцитстимулирующего гормона (МСГ) (Li, 1977).
По-видимому, АКТГ не имеет четко выраженной третичной структуры, так как использование методов дисперсии оптического вращения, кругового дихроизма, инфракрасной спектроскопии не обнаруживают в АКТГ значительного количества α-спиралей или β-структур (Li, 1977). Можно полагать, что некоторые элементы третичной структуры этого полипептида не играют существенной роли в проявлении его биологического эффекта.
Синтез АКТГ имеет матричную природу, т.е. последовательность аминокислотных остатков в этом полипептидном гормоне закодирована в определенном гене и его транскрипте - соответствующей информационной РНК. Однако в этом гене закодирована не только последовательность АКТГ, но и последовательность β-липотропина и ряда других пептидных гормонов в едином предшественнике. Этот прогормон (с массой 29 КД) был назван проопио корпию ном, так как он служит предшественником β-липотропина, кортикотропина и опиатных гормонов (эндорфина и энкефалина), которые связываются с опиатными рецепторами мозга. Из про-опиокортина образуются также два меланоцитстимулирующих гормона: α-МСГ является фрагментом АСТН, а β-МСГ формируется из β-липотропина. Не исключено, что Ν-концевая половина про-опиокортина является источником и других гормонов (Guillemin, 1977; 1978; Nakanishi, 1979). Этот прогормон состоит из четырех гомологичных областей, которые, по-видимому, возникли путем последовательных удвоений гена. Участки соединения между будущими активными гормонами в про-опиокортине содержат пары основных аминокислотных остатков (Lys-Arg, Arg-Arg или Lys-Lys). Очевидно, именно эти пары основных аминокислот в различных прогормонах (например, также и в проинсулине (Czech, 1977), указывают, в каких участках должно произойти последующее протеолитическое расщепление.
Окончательно вопрос о структуре про-опиокортина был выяснен Наканиши и другими {Nakanishi, 1979) после определения нуклеотидной последовательности клонированной сДНК, полученной путем обратной транскрипции с иРНК, кодирующей синтез предшественника кортикотропина - β-липотропина быка. Расшифровка последовательности этой иРНК, содержащей 1091 основание, позволила установить взаимное расположение упомянутых пептидных гормонов и характер их процессинга в результате пептидазного расщепления (рис. 22).
Однако значительно раньше, когда вопрос о механизмах синтеза крупных полипептидов оставался еще открытым, матричная природа биосинтеза АКТГ была установлена одним из авторов этой книги и его сотрудниками {Тодоров и др.. 1964: 1965; 1966).
В первоначальных исследованиях было показано, что инъекции препарата высокополимерной РНК из бычьих аденогипофизов крысам вызывают значительное повышение содержания АКТГ в гипофизах этих лабораторных животных. Мы предположили, что это повышение является результатом специфического влияния экзогенной гипофизарной РНК иа аппараты синтеза АКТГ, а не следствием развития, например, стресс-реакции, так как специальные контроля (концентрация аскорбиновой кислоты в надпочечниках) показали отсутствие этой реакции на введение препаратов РНК животным (Тодоров, Блок, 1964).
Эти данные послужили достаточным основанием для проведения прямых экспериментов по выяснению механизмов синтеза АКТГ. С этой целью бесклеточные системы биосинтеза белков из кишечной палочки (Eshericnia Coli В) были инкубированы совместно с гетерогенной ядерной РНК, выделенной из бычьих аденогипофизов.
Рис. 22. Пептиды, полученные из проопиомеланокортина (ПОМК) (Nakanishi, et al., 1979)
После соответствующей очистки инкубационной смеси на оксицеллюлозе определялась АКТГ-активность синтезированного продукта по уровню суммарной секреции кортикостероидов надпочечниками тест-животных in vitro.
Наблюдалась значительная стимуляция синтеза ΑΚΊΤ-подобной субстанции, и этот эффект был присущ именно аденогипофизарной иРНК, поскольку РНК из другого вида животных (крыса) и из другого органа (печень) не вызывала в системе появления АКТГ-активности. Отсутствие стимулирующего действия энзиматического гидролизата иРНК свидетельствовало, что синтез АКТГ-подобной субстанции индуцирован высокополимерной аденогипофизарной РНК (Тодоров и др., 1966). Кроме того, синтезированный в бактериальной бесклеточной системе продукт обладал явно выраженной меланоцит-стимулирующей активностью, вызывая у зеленых лягушек, адаптированных к свету, заметное потемнение кожи (Тодоров и др.,1967), что было вполне естественным, если учесть общность первичной структуры β-МСГ и начального участка (1-14) в молекуле АКТГ (см. рис. 22).
Электрофоретическая подвижность и хроматографический профиль синтезированного АКТГ-подобного фактора совпадали с указанными характеристиками природного гормона (Todorov, 1968; Тодоров, 1971). При количественном анализе включения различных [14С] - аминокислот в синтезированный продукт была выявлена полная корреляция с аминокислотным составом природного АКТГ (Тодоров, 1968). Использование различных контролей (добавление в бесклеточную систему антибиотиков, ингибирующих трансляцию у бактерий - пуромицина и хлорамфеникола, обработка гетерогенной ядерной РНК из аденогипофизов РН-азою, исключение из системы рибосом и АТФ-генерирующей системы) позволило сделать вывод о матричной природе синтеза АКТГ, аналогичный синтезу большинства специфических белков (Тодоров и др., 1965; 1966; 1967; Todorov, 1968). Матричный механизм синтеза АКТГ несколько позже нас также был показан при исследовании в системе, содержащей срезы ткани бычьих аденогипофизов (Adiga et al., 1966).
Препарат суммарной гетерогенной ДНК-подобной аденогипофизарной РНК, который использовался в описываемых выше исследованиях (Тодоров и др., 1969; Лившиц и др., 1969), очевидно, содержал иРНК, кодирующую предшественник ΑΚΊΤ-β-липотропина. Продукт трансляции этой иРНК в бактериальной бесклеточной системе, по-видимому, подвергался частичному расщеплению бактериальными пептидазами по парам основных аминокислот (Lys-Arg; Arg-Arg; Lys-Lys), что и приводило к образованию активного АКТГ-подобного вещества в этих экспериментах.
Помимо принципиального вопроса о матричной природе биосинтеза АКТГ, наши исследования, впервые показавшие возможность синтеза биологически активного полипептида высших животных белок-синтезирующей системой бактерий, четко cвидетельствовали не только об эволюционной универсальности молекулярных механизмов биосинтеза белков, но также и о тождественности генетического кода у низших и высших организмов.
Дальнейшие исследования механизмов синтеза АКТГ, его регуляции и секреции, проводились нами путем инкубации срезов аденогипофизарной ткани с радиоактивными предшественниками синтеза белков и РНК в различных условиях по ранее разработанной методике (Adiga et al., 1965). В частности, было показано, что в присутствии актиномицина Д (антибиотика, ингибирующего траскрипцию) скорость биосинтеза АКТГ в срезах гипофизов была постоянной, по крайней мере в течение 10 часов, в то время, как биосинтез суммарных белков и РНК аденогипофиза ингибировался за этот период на 40 и 80% соответственно (Тодоров и др., 1969). Эти результаты, очевидно, указывают на высокую стабильность и РНК, кодирующей синтез иРНК АКТГ (не менее 10 часов).
Субклеточная локализация синтеза, депонирование и инкреция АКТГ также изучались с помощью техники срезов аденогипофизарной ткани с последующим выделением отдельных субклеточных компонентов и определения в них как удельной радиоактивности, так и биологической активности очищенного АКТГ (Тодоров, 1971). Полученные данные дают достаточно полную картину внутриклеточного перераспределения вновь синтезированного гормона, его депонирования, взаимодействия с ядерными структура ми и т.п.
Центрами биосинтеза АКТГ являются микросомы (частицы, содержащие рибосомы и фрагменты мембран эндоплазматического ретикулума - ЭР). Это подтверждается как высокой удельной радиоактивностью (имп/мин/мг) выде ленного из них (14С]-АКГГ, так и высокой концентрацией кортикотропной активности в этих структурах.
Указанные показатели достигают максимума уже через три-шесть часов и остаются на том же уровне до конца периода инкубации срезов. Это указывает на то, что синтезированный de novo АКТГ не задерживается в структурах ЭР и переходит во внутриклеточную среду. При постоянной скорости синтеза гормона в этих условиях наблюдается интенсивное накопление [14С]-АКТГ в клеточном соке. Высокие величины удельной радиоактивности АКТГ показывают что в течение первых шести часов инкубации в клеточном соке концентрируется только АКТГ, синтезированный de novo, далее он поступает во внутриклеточные депо, о чем свидетельствует снижение его радиоактивности во второй половине периода инкубации.
Параллельно (через 6-12 часов) наблюдается повышение концентрации АКТГ в клеточных гранулах, которые седиментируют при 4000-6000 g (“тяжелая” фракция). “Легкая” фракция (18000 g) имеет незначительное количество [14С]-АКТГ, определяемого также и по биологической активности. Фракция “средник” субклеточных гранул (12000 g) по этим показателям занимает промежуточное положение между “тяжелой” и “легкой” фракциями. Таким образом, накопление синтезированного АКТГ происходит в основном в “тяжелой” фракции субклеточных частиц, которые, по-видимому, и являются местом внутриклеточного депонирования АКТГ (Тодоров, 1971). В настоящее время известно, что все гипофизарные клетки высвобождают белковые или гликопротеиновые гормоны из аналогичных субклеточных гранул, которые в ответ на соответствующий сигнал (с участием кальция и цАМФ) выбрасывают свое содержимое в систему кровообращения путем экзоцитоза (Tepperman et al., 1987).
Несколько позже с помощью радиоиммунологического теста было показано накопление АКТГ и β-липотропина в запасающих гранулах кортикотрофов аденогипофиза и клеток интермедиальной доли гипофиза (Pelletier et al., 1978).
В ядрах клеток аденогипофиза в течение всего периода инкубации имеет место повышение концентрации АКТГ, которое в основном повторяет кинетику изменений этого показателя в клеточном соке, хотя исходная концентрация АКТГ в ядрах значительно ниже, чем в микросомах и в “тяжелых” гранулах. Повышение [14С]-АКТГ в ядрах может быть интерпретировано в качестве проявления обратной связи между трансляцией и транскрипцией в процессе биосинтеза АКТГ (Тодоров, 1971).
Регуляция кортикотропной функции.
Если возможность угнетения эндогенной секреции КРГ избытком его концентрации представляется сомнительной, так как период его пребывания в циркулирующей крови очень мал, то в регуляции выработки и секреции АКТГ наблюдается более определенная ситуация (Селье, 1977). Имеются четкие доказательства, что АКТГ участвует в механизме обратной связи (короткая петля обратной связи показана на рис. 20) - избыток этого гормона, воздействуя на гипоталамно-гипофизарную систему, тормозит дальнейшую стимуляцию секреции АКТГ. С помощью радиоиммунологического теста на АКТГ была изучена локализация клеток и волокон, содержащих гормон, в некоторых участках мозга крысы. В частности, скопление АКТГ обнаруживается в аркуатном ядре и его окрестностях, остальная часть гипоталамуса и другие области мозга содержали умеренное количество АКТГ (Akil et al., 1978).
Существует еще больше доказательств (Селье, 1977) существования механизма обратной связи, осуществляемой кортикостероидами (длинная петля обратной связи представлена на рис. 20). Повышенный уровень кортикостероидов тормозит секрецию АКТГ. По- видимому, мишенью такого действия кортикостероидов служит аденогипофиз, и давно предполагалось (Selye, 1948), что секреция АКТГ тормозится вследствие ингибирования не только его секреции, но и биосинтеза. Однако экспериментальные данные в пользу существования такого механизма были получены И.Н. Тодоровым и сотрудниками только в 1968 г.
При инкубации срезов аденогипофизарной ткани в присутствии кортизона и [14С]-аминокислот наблюдалось значительное подавление включения метки в АКТГ и другие белки этой ткани. При этом влияние кортизона на биосинтез АКТГ было выражено в значительно большей мере, чем на биосинтез суммарных белков. Были отмечены также значительные различия и в кинетике действия кортизона на синтез АКТГ и других белков (Тодоров и др., 1968) Оставалось, однако, неясным, на каком уровне - трансляции или транскрипции - происходит ингибирующее влияние кортизола. Для выяснения этой альтернативы изучалось влияние кортизона на синтез различных типов РНК в срезах аденогипофизарной ткани. Кортизон резко тормозит биосинтез как рибосомной РНК (рРНК), так и суммарной иРНК, однако включение [14С]-урацила в суммарную иРНК (с константой седиментации 10-12 S) тормозится в большей степени (Тодоров и др., 1968а). Можно предположить, таким образом, что кортизон подавляет экспрессию гена, кодирующего структуру предшественника кортикотропина β-липотропина (Nakanishi et al., 1979), а биосинтез рРНК может тормозиться в результате взаимодействия транскриптов генов предшественника кортикотропина β-липотропина с промоторами гена рРНК по механизму, предложенному нами позднее (Тодоров, 1986; Todorov, 1990; Фонарев и др., 1993).
Механизм действия АКТГ.
Стереоспецифичные рецепторы АКТГ, расположенные на внешней стороне мембраны клеток коры надпочечников, обладают высоким сродством к гормону. Максимальный ответ (синтез стероидов) регистрируется при взаимодействии АКТГ всего с 5% имеющихся рецепторов. Рецепторы белковых гормонов имеют сложное строение и содержат в своем составе белки и другие биополимеры. Прямые опыты показывают, что в структуре ΑΚТГ-рецепторов важную роль играет сиаловая кислота, так как обработка суспензии клеток коры надпочечников нейраминидазой приводит к значительному подавлению стимулирующего действия АКТГ на биогенез кортикостероидов (Панков, 1976).
Процесс связывания АКТГ с рецептором существенно облегчается в присутствии Са2+ (Cheitlin et al., 1985). Кроме того, комплекс Са2+-кальмодулин участвует в функционировании элементов цитоскелета - микротрубочек и микрофиламентов. Считается также, что Са2+ необходим для трансмембранного переноса холестерина и т.п. (Tepperman et al., 1987).
Эффекты АКТГ на клетки пучковой зоны коры надпочечников можно подразделить на три основные группы в зависимости от времени, необходимого для проявления ответа на АКТГ: 1) острый эффект длится несколько минут и не связан с синтезом новых иРНК; 2) подострый - несколько часов и связан с синтезом иРНК и кодируемых ими специфических ферментов, участвующих в стероидогенезе; 3) хронический эффект - гипертрофия и гиперплазия железы (часы, сутки).
Острый эффект. На основе многочисленных экспериментальных данных Гаррен и другие (Garren et al., 1971) разработали теорию действия АКТГ на биосинтез кортикостероидов (упрощенная схема приведена на рис. 23). Согласно этой теории, после связывания АКТГ с рецепторами, сигнал об этом передается ферменту - аденилциклазе, локализованному на внутренней поверхности клеточной мембраны. (Существенную роль в передаче сигнала играют фосфолипиды, поскольку удаление их из мембран блокирует активацию аденилциклазы, но не предотвращает взаимодействия гормона с рецепторами.)
Рис. 23. Механизм действия АКТГ (объяснения в тексте) (Garren et al., 1971)
Аденилциклаза катализирует превращение АТФ в цАМФ, который поступает далее в цитоплазму. цАМФ связывается с рецепторной субъединицей протеинкиназы, вызывает диссоциацию комплекса и освобождает активную протеинкиназу, которая при участии АТФ катализирует фосфорилирование белков в рибосомах и стимулирует таким образом биосинтез белка (в частности, короткоживущего “лабильного белка”) на матрице предсуществующей долгоживущей иРНК цитоплазмы. Протеинкиназа также активирует путем фосфорилирования фермент эстеразу, который превращает эфиры холестерина в свободный холестерин в жировых каплях. Предполагается, что синтезированный лабильный белок облегчает связывание свободного холестерина с Р-450обц (отщепляющий боковую цепь) и перенос его из липидных капель в митохондрии (см. рис. 23), где присутствуют все ферменты, обеспечивающие превращение холестерина в прегненолон (ключевой предшественник) и последующий биогенез всех кортикостероидов (см. рис. 13).
В условиях длительного воздействия АКТГ основным источником холестерина как предшественника стероидных гормонов служат практически неограниченные его запасы в крови, где он в виде эфира входит в состав липопротеинов, которые, связываясь со своими специфическими мембранными рецепторами, проникают внутрь клетки путем эндоцитоза. Далее, пузырьки с липопротеином и рецептором сливаются с лизосомами, образуя фаголизосому, где катаболические ферменты расщепляют эфиры холестерина и пополняют запас свободного холестерина (Tepperman et al., 1987).
Протеинкиназа активирует в надпочечниках также киназу фосфорилазы В, которая путем фосфорилирования переводит неактивную фосфорилазу В в активную фосфорилазу А, которая расщепляет гликоген до глюкозо-1-фосфата. Последний, обмениваясь через пентозный цикл, увеличивает образование в надпочечниках восстановленного НАДФН, необходимого в качестве кофактора на большинстве стадий превращения холестерина в кортикостероиды (Smith et al. 1983). Таким образом, все три эффекта цАМФ и протеинкиназы в надпочечнике - активирование эстеразы, фосфорилирование белков рибосом и активирование киназы фосфорилазы В - оказываются направленными на стимуляцию процесса биосинтеза кортикостероидов.
К этому следует добавить, что, как приведенные выше, так и последующие исследования цАМФ (Sutherland, 1972; Haynes et а\., 1975) послужили хорошей основой для гипотезы Сазерлецда о роли этого циклического нуклеотида как вторичного посредника в механизме действия гормонов (см. рис. 21).
Подострый и хронический эффекты.
Влияние АКТГ на ферменты стероидогенеза определяется стимуляцией синтеза белков, сопряженной с активацией РНК-полимеразы II и синтезом дополнительного количества иРНК, а в течение последующих 3-24 часов повышается активность РНК-полимеразы I и синтез рибосомальных РНК. Одновременно повышается концентрация энзимов, обеспечивающих энергией метаболизм надпочечников, и стимулируется активность холестеринэстеразы, снабжающей митохондрии свободным холестерином.
Все эти процессы являются характерными признаками роста клеток, что и приводит к увеличению их размеров. Через 24-48 часов начинается гиперплазия надпочечников: повышается синтез ДНК, увеличивается число клеток, изменяется их ультраструктура, количество РНК и белка продолжает возрастать, увеличивается активность ферментов стероидогенеза (Юдаев, 1976). Таким образом, длительное воздействие АКТГ на кору надпочечников при стpecce, резко стимулируя всю систему биогенеза кортикостероидов и обслуживающих ее систем, т.е. вызывая гипертрофию клеточных функций, индуцирует вступление последних в клеточный цикл и пролиферацию, что в результате существенно увеличивает функциональные возможности коры надпочечников в фазе сопротивления стресс-реакции.
Перечисленные выше эффекты обусловлены не одним АКТГ, а совместно с действием некоторых митогенных ростовых факторов. Однако для этого клетки должны приобрести вначале резистентность к уже упоминавшимся ранее антирепликационным эффектам АКТГ или другим агентам, стимулирующим продукцию цАМФ. Кроме того, в течение фазы сопротивления стресс-реакции увеличивается васкуляризация надпочечников в результате пролиферации кровеносных сосудов. Повышение кровотока при этом обеспечивает клетки большим количеством питательных веществ, Са2+ и гормонов (Tepperman et al., 1987).
Известно, что во время стресса у человека и животных временно притупляется чувство боли, что вполне понятно в контексте общей концепции стресса — максимальной нервной и психической сосредоточенности на процессе борьбы или спасения в критической ситуации. Исследование этого эффекта в клинических условиях показало, что введение АКТГ больным сопровождалось снижением у них болевых ощущений (Kshatr et al., 1997), а у крыс этот гормон вызывал быстрое (с 3-й мин) и продолжительное (с ЗО-й мин) увеличение порога болевой реакции. Оказалось, что действие АКТГ имеет две фазы: первая не связана, а вторая (длительная) связана с глюкокортикоидами (Богданов и др., 2000).