Содержание материала

Кора надпочечников. Кортикостероиды
Кора надпочечников, их внешняя часть, продуцирует различные группы гормонов стресса, называемых кортикостероидами. Три главных класса кортикостероидов: глюкокортикоиды, минералокортикоиды и половые гормоны (андрогены и эстрогены).
Глюкокортикоиды (наиболее важный из них - кортизол) являются главными стероидами стресса; они выделяются в больших количествах в течение стресса и оказывают глубокое влияние на организм, поддерживая его жизненные функции (деятельность центральной нервной системы, производство и поставку энергоносителей за счет несущественных в данный период тканей, например, мышц или кожи) и подавляя некоторые процессы (например, клеточные деления, заживление ран и иммунные реакции). Массированное выделение кортизола в кровообращение в период стресса - биологический эквивалент законов военного времени - никакая жертва не может быть слишком большой, если система получает возможность выжить. К сожалению, иногда система погибает не потому, что существовал реальный враг, а потому что жертвы были слишком велики.
Минералокортикоиды (наиболее важный - альдостерон) затрагивают баланс электролитов тела. В частности, альдостерон стимулирует выделение калия и задержку натрия в теле. Избыток альдостерона может привести к перегрузке жидкостью и гипертонии.

Наиболее важный половой гормон, синтезируемый корой надпочечников - ДГЭА (дегидроэпиандростерон). ДГЭА вызывает разнообразные эффекты, препятствующие развитию стресса и старения, и был провозглашен одним из трех “гормонов молодости” (гл. 5,2б). ДГЭА и его предшественник прегненолон - единственные кортикостероиды, чей уровень значительно снижается с возрастом.

Кортикостероиды.

Итак, АКТГ, достигая коры надпочечников с током крови, стимулирует синтез и секрецию кортикостероидов, главным образом глюкокортикоидов, таких как кортизол и кортикостерон. Эти гормоны и являются, наряду с катехоламинами, основными эффекторами ОАС.

Структура.

Биологически активные кортикостероиды, С21- стероиды, обладают ∆4-3-кетоструктурой кольца А, имеют а-кетольную боковую цепь при С17 и гидроксилы в различных положениях молекулы. В коре надпочечников синтезируются более 30 кортикостероидов, их можно разделить на три основные группы: глюкокортикоиды, минералокортикоиды и гормоны со смешанными свойствами. К первой группе относится кортизол (гидрокортизон), ко второй - альдостерон, а к третьей - кортикостерон (см. рис. 13).

Синтез.

Биосинтез всех стероидных гормонов начинается с холестерина, который образуется из ацетил-СоА. Важнейшей особенностью биосинтеза стероидных гормонов является последовательное гидроксилирование. Реакция отщепления боковой цепи (ОБЦ) включает предварительное гидроксилирование 20 и 22 углеродных атомов холестерина и последующий распад молекулы на прегненолон и изокапроновый альдегид (см. рис. 13). Разветвление путей синтеза стероидов на 17-окси- и 17-дезоксикортикостероиды происходит на стадии прогестерона, который образуется из прегненолона -  главного стероидного предшественника всех стероидных гормонов (Юдаев и др., 1976; White et al., 1978).
Ферменты, участвующие в реакциях превращения холестерина в прегненолон, включают комплекс холестерин-десмолазу, требующую НАДФ, Mg2+ (или Са2+) и цитохром Р-450, и локализованы в митохондриях. Ферменты, катализирующие последующие превращения прегненолона (см. рис. 13), находятся в эндоплазматическом ретикуломе. Энзимы, гидроксилирующие стероиды, каждый из которых специфичен к определенному положению стероидного ядра, являются монооксигеназами, использующими О2, адренодоксин и цитохром Р-450. Хотя цитохром Р-450 во всех реакциях гидроксилирования выполняет одну и ту же функцию, его белковая часть специфична для каждого субстрата. Так, Р-450, принимающий участие в отщеплении боковой цепи, обозначается как Р-450обц, тогда как другие обозначаются соответственно как Р-45017а, Р-45011β, Р-450С21 и Р-450С18. Поскольку каждый из ферментов представляет продукт отдельного гена, специфика продукции стероидов в клетках надпочечников формируется в период их дифференцировки, когда в клетке начинает синтезироваться определенный набор ферментов Р-450 в определенном соотношении.

Для реакций гидроксилирования необходим НАДФ·Н. Так, при увеличении синтеза стероидов в коре надпочечников под действием АКТГ (в результате стимуляции аденилатциклазы и последующего образования цАМФ) активируется гликогенфосфорилаза. Образующийся при этом глюкозо-6-фосфат является субстратом фосфоглюконатного пути, что и приводит к повышенному образованию НАДФ·Н и, следовательно, активации гидроксилирования на различных стадиях биосинтеза кортикостероидов (Whith et al., 1978).

Транспорт кортикостероидов.

Кортизол составляет примерно 80% общего количества 17-оксистероидов крови. Гормон связывается со специфическим а1-глобулином, который назван транс-кортином. Он имеет один кортизол - связывающий участок на молекулу белка (молекулярная масса 52 КД). Этот белок связывает также и кортикостерон. Транскортин образуется в печени. Током крови комплекс транскортина и кортикостероидов доставляется к клеткам различных тканей, в том числе печени, почек, мышц, кош ей, кожи, жировой и лимфоидной тканей, т.е. к тем клеткам, которые имеют в цитозоле специфические рецепторы, связывающие кортикостероиды.

Механизм действия кортикостероидов.

Гормоны коры надпочечников растворимы в липидах и легко проходят сквозь клеточные мембраны тканей-мишеней в цитоплазму, где они прочно, но обратимо связываются со своими специфическими рецепторными белками. Присоединение гормона ведет к аллостерическому изменению конформации рецепторного белка (активация рецептора), что повышает сродство последнего с ДНК; это позволяет рецептору связываться со специфическими генами в ядре и регулировать их транскрипцию (Normam et al., 1987; Gehring, 1987). Типичная клетка-мишень содержит около 10 тыс. рецепторов для стероидных гормонов. Каждый рецептор может обратимо связывать одну молекулу определенного гормона с высоким сродством (константа сродства Ка от 108 до 1010 л/моль). Крупным успехом в изучении молекулярной структуры рецепторов стала расшифровка последовательности нуклеотидов ДНК (с помощью техники клонирования соответствующей сДНК), кодирующей некоторые рецепторы стероидных гормонов позвоночных. Оказалось, что многие рецепторные белки обладают сходной структурой (Evans, 1988). Их полипептидная цепь длиной около 800 аминокислотных остатков образует три отдельных домена: С-концевой домен, связывающий гормон; центральный домен, связывающийся с ДНК, и Ν-концевой, который активирует транскрипцию гена (Yamamoto, 1985; Gering, 1987) (рис. 27). Присоединение гормона повышает сродство рецептора с ДНК, что позволяет прочно связываться с определенным участком гена, экспрессию которого он либо активирует, либо подавляет.
Гены, чувствительные к стероидным гормонам, содержат, как правило, несколько групп узнаваемых последовательностей, расположенных обычно либо перед геном, либо “внутри” него. Место связы вания рецептора имеет длину в восемь нуклеотидов (Yamamoto, 1985).
Под прямым влиянием стероидных гормонов, однако, находятся лишь немногие гены в любой клетке-мишени. Анализ белков, скорость синтеза которых менялась через 30 мии после добавления кортизола к культуре клеток печени, показал, что гормон влияет на экспрессию около 50 генов, хотя 10 тыс. рецепторов после ассоциации с кортизолом связываются со значительно большим числом мест на ДНК, но это не дает никакого эффекта. Узнаваемые комплексом гормон-рецептор участки ДНК могут стимулировать транскрипцию даже тогда, когда они уделены на тысячи оснований от промотора, с которого начинается синтез РНК.


Рис. 27. Модель белка-рецептора для стероидного гормона (кортизола). В неактивном состоянии он зависит от ингибиторного белка, который блокирует ДНК - связывающий домен рецептора. Связывание гормона рецептором приводит к отделению белка-ингибитора и в результате рецептор активируется (Yamamoto, 1985; Gehring, 1987)
Такие удаленные участки получили название транскрипционные энхансеры (Yamamoto, 1985).
Богатство метаболических эффектов, вызываемое действием кортикостероидов на различные органы и ткани, позволяет полагать, что в разных клетках-мишенях один и тот же гормон регулирует активность разных генов (Attardi et al., 1978). Каждый стероидный гормон вызывает характерный комплекс ответов, по-видимому, потому, что рецепторы для данного гормона имеются только в клетках определенных типов, и клетки каждого из этих типов содержат различные комбинации присущих только им тканеспецифичных регуляторных белков, которые совместно с активированным стероидным рецептором влияют на транскрипцию разных групп генов. Например, глюкокортикоиды стимулируют в печени синтез иРНК, кодирующих тирозинаминотрансферазу, триптофаноксигеназу, фосфоенолпируват-карбоксилазу, т.е. ферменты глюконеогенеза -  одного из наиболее ярких метаболических эффектов кортизола при стрессе, а в клетках сетчатки глаза гормон стимулировал синтез иРНК глутаминсинтетазы, что, по-видимому, вносит определенный вклад в обострение зрения при стрессе. В клетках аденогипофиза глюкокортикоиды стимулируют синтез транскрипта-предшественника гормона роста, и этот эффект также раскрывает какие-то стороны механизма активации соматотропной “оси” в стресс-реакции организма (Эверли, Розенфельд, 1985; Tepperman et al., 1987).
Метаболические эффекты кортикостероидов. Кортикостероиды оказывают выраженное влияние на различные стороны метаболизма. Особенно ярко это влияние проявляется в условиях стресс- реакции, когда, как указывалось выше, концентрация кортикостероидов в крови повышается под действием ΑΚТГ. Сложное воздействие кортикостероидов на экспрессию разных групп генов, а следовательно, на активность различных ферментных систем, приводит к специфическим изменениям метаболизма отдельных органов и тканей (порой прямо противоположного характера). Особенно мощным и разнообразным действием обладают глюкокортикоиды. Суммарное влияние этих гормонов проявляется в виде катаболического эффекта и выражается в снижении веса тела животных (в основном за счет мышц) и повышении экскреции с мочой всех азотсодержащих фракций: аммиака, мочевины, мочевой кислоты, аминокислот. Параллельно с проявлением отрицательного азотистого баланса наблюдается увеличение гликогена в печени и концентрации глюкозы в крови (Юдаев, 1976; Smith et al., 1983).
Общее действие глюкокортикоидов на метаболизм можно представить в виде следующей схемы (рис. 28) (Baxter et al., 1972).

  1. Снижается проницаемость клеточных мембран кожи, жировой, лимфатической и соединительной тканей для глюкозы и аминокислот и поэтому уменьшается поглощение глюкозы этими тканями и, следовательно, их анаболический потенциал.
  2. Увеличиваются катаболические процессы в коже, мышцах, жировой, лимфатической и соединительной тканях, благодаря чему возрастает количество субстратов для глюконеогенеза (аминокислот и глицерина).
  3. Увеличивается проницаемость клеточных мембран печени для глюкозы и аминокислот, возрастает приток субстратов для глюконеогенеза в этом органе. Анаболический потенциал печени повышается.


Рис. 28. Схематическое представление о действии глюкокортикоидов на углеводный, жировой и белковый обмен (Baxter, 1972)
Стрелки указывают на движение субстратов в ответ на катаболическое или анаболическое действие гормонов
"+",                  "-" соответственно стимуляция и ингибирование процесса глюкокортикоидами

  1. В результате усиления липолиза увеличивается количество свободных жирных кислот и таким образом сохраняются запасы глюкозы, так как в качестве источников энергии используются жирные кислоты, а не глюкоза; свободные жирные кислоты тормозят поглощение и утилизацию глюкозы; в результате генерации НАД-Н во время окисления жирных кислот увеличивается декарбоксилирование пирувата.

Общая картина влияния глюкокортикоидов в печени отражает множественный характер действия этих гормонов. Очевидно, это явление связано с активацией ими транскрипции нескольких групп генов и синтеза различных ферментов этого важного для метаболизма органа. Этому предшествует повышение активности хроматина, продукции нуклеотидов и активности РНК-полимераз. Все эти процессы приводят к резкой гипертрофии печени. Наряду с анаболическим действием глюкокортикоидов в печени имеет место и противоположное действие этих гормонов: торможение синтеза про- лин-оксидазы, жирных кислот, а в регенерирующей печени также и репликации ДНК (Tepperman et а!., 1987).
Значительно более выраженные катаболические эффекты наблюдаются в мышечной ткани. Глюкокортикоиды стимулируют образование свободных аминокислот, их выход в кровяное русло и одновременно ингибируют синтез белка. В результате наступает распад мышечной ткани и миотрофия (Юдаев и др. 1976; White et al. 1978; Smith et al. 1983).
Под влиянием глюкокортикоидов происходит инволюция лимфоидной ткани, уменьшение ее веса, снижение содержания белков, угнетение синтеза ДНК и митоза лимфоцитов. Особенно чувствительны к глюкокортикоидам небольшие лимфоциты и клетки тимуса (Grant, 1967), что выражается либо в угнетении их роста, либо в их гибели. Эти наблюдения, которые в свое время развивали концепцию ОАС, позднее получили четкое объяснение - глюкокортикоиды индуцируют в тимусе запрограммированную клеточную смерть (Cohen et al., 1984; Cohen, 1992)., т.е. апоптоз, со всеми ее субклеточными и молекулярными проявлениями (Saitoh et al., 1998; Сумбаев, 2001; Огурцов и др., 2001). Кроветворные и лимфатические клетки селезенки также подвергаются ингибированию кортикостероидами.
Ингибирующее влияние глюкокортикоидов на целый ряд органов и тканей и в особенности их действие на лимфатическую и кроветворную системы (торможение образования антител, снижение гиперчувствительности и сенсибилизации организма к различным агентам) объясняет явно выраженную антивоспалительную активность этих гормонов и подавление ими иммунной системы организма (Grant, 1967).

Антивоспалительная, антиаллергическая и антииммунная активности глюкокортикоидов делают их незаменимыми лекарствами при лечении целого ряда заболеваний, вызванных воспалительным процессом и ненормальной реакцией иммунной системы: ревматоидного артрита, эритематоидной волчанки, пузырчатки, бронхиальной астмы, некоторых аутоиммунных болезней и различных дерматозов.
В условиях стресса указанные выше изменения метаболизма под действием глюкокортикоидов прежде всего отражают стремление организма к сохранению его энергетического гомеостаза при повышенных энергетических затратах во время фазы сопротивления (Панин, 1983). Фазовые изменения энергетического обмена при прессе характерны для формирования в организме неспецифической резистентности. 

Рис. 29. Изменение энергетического обмена (Б) в различные фазы стресса по Селье (А)
а - усиление углеводного обмена; б - переключение энергетического обмена с углеводного типа на липидный; в - вновь усиление энергетического обмена (Панин, 1983)

Какие бы специфические раздражители на него не действовали, в организме всегда совершается дополнительная работа, направленная на устранение их повреждающего действия. Когда в процессе развития реакции сопротивления наступает дефицит углеводородов, происходит переключение энергетического метаболизма с углеводного типа на липидный (рис. 29).
Конкретные биохимические механизмы действия адаптивных гормонов при этом связаны:

  1. с ингибированием ключевых ферментов гликолиза в различных тканях и активацией ключевых ферментов глюконеогенеза в печени и почках;
  2. с усилением жиромобилизующего эффекта и формированием транспортной формы эндогенного жира в организме - липопротеидов очень низкой плотности (ЛОНП).

Перестройка дыхательной цепи в митохондриях дополняет эти изменения. Она характеризуется уменьшением эффективности окисления интермедиантов цикла Кребса и усилением фосфорилирующего окисления липидов (вероятно, по перекисному механизму). Если первый путь окисления углеводов и липидов (через цикл Кребса) можно назвать “углеводным” типом, то второй - “липидным”. Таким образом, в фазу резистентности энергетический метаболизм с углеводного типа переключается на липидный. Важно отметить, что соотношение концентрации двух важнейших гормонов - инсулина и кортизола - в фазе резистентности сдвинуто в сторону преобладания последнего (Дардымов, 1987), т.е. процессы катаболизма преобладают над процессами анаболизма.

Катехиламины играют ведущую роль в течение фазы тревоги, стимулируя экстренную мобилизацию легкодоступных ресурсов и подготовку организма к большому объему физической и нервной работы, что обеспечивается механизмом гигантского каскадного усиления процесса гликогенолиза, когда связывание нескольких молекул адреналина с адренорецепторами клеток печени приводит к быстрому выбросу в кровь нескольких граммов глюкозы.
Кортикостероиды в течение фазы сопротивления ведут дли тельную мобилизацию за счет всего объема имеющихся в организме ресурсов, что также достигается путем каскадного усиления первичного сигнала. Так, 1 нанограмм КРГ, секретируемый гипоталамусом, приводит к синтезу в гипофизе около 10 мкг АКТГ, который в надпочечниках вызывает образование нескольких миллиграммов кортизола (усиление более чем в миллион раз).
Подобная гиперстимуляция мобилизационных механизмов будет продолжаться до момента ликвидации состояния стресса или истощения ресурсов организма, что чреватого развитием болезней адаптации той или иной тяжести или, наконец, при глубоком истощении - гибелью организма.