Содержание материала

Надпочечники - “менеджеры передовой линии” стресс-ответа. Они выделяют ключевые гормоны стресса, которые ответственны за большинство физиологических изменений, наблюдаемых в течение стресса. Надпочечники локализованы немного выше почек, и состоят из двух различных частей: мозгового вещества и коры надпочечников.

Мозговой слой

Мозговой слой (сердцевина) - внутренняя часть надпочечников - выделяет два гормона стресса: адреналин (эпинефрин) и норадреналин (норэпинефрин). Эти два гормона наряду с симпатической нервной системой - ключевые игроки в активации фазы тревоги стресс- ответа. Адреналин и норадреналин вызывают многочисленные физиологические эффекты, направленные главным образом на подготовку организма для немедленного действия, что включает учащение и усиление сердечных сокращений, ускорение дыхания, повышение уровня глюкозы в крови, мышечного тонуса, внимания и настороженности. У некоторых людей выделение адреналина в начальной фазе стресс-ответа вызывает умеренную эйфорию и воспринимается как приятное состояние. Эти любители адреналиновой “атаки”, т.е. “острых ощущений”, фактически демонстрируют своеобразную форму наркотической зависимости от фазы тревоги стресс-ответа

Катехоламины

Наиболее быстрый путь реализации стресс-реакции, по крайней мере ее фазы тревоги, обеспечивают катехоламины: адреналин и норадреналин. Оба катехоламина образуются в мозговом слое надпочечников под влиянием симпатической нервной системы и, по существу, являются ее функциональным продолжением. Катехоламины образуются также в мозгу и нервной системе, где они функционируют в качестве нейромедиаторов.
Адреналин накапливается в клетках мозгового слоя надпочечников в особых хромаффинных гранулах. Под действием стрессогенных нервных импульсов, достигающих мозгового слоя надпочечников, из этих гранул выделяется путем экзоцитоза адреналин, который попадает в окружающую внеклеточную среду и далее в кровь. Хотя обычная концентрация адреналина в крови составляет около 0.06 мкг/л, в фазе тревоги, когда животное испытывает боль либо готовится к борьбе или бегству, концентрация адреналина возрастает в течение нескольких секунд или минут почти в 1000 раз! При этом ускоряется ритм сердца, увеличивается сердечный выброс и повышается кровяное давление, т.е. в этой экстремальной ситуации подготавливается повышенная активность сердечно-сосудистой системы. Наряду с этими эффектами, адреналин стимулирует расщепление гликогена печени и увеличивает содержание глюкозы в крови, создавая наряду с глюкокортикоидами энергетические предпосылки развития стресс-реакции (механизм действия адреналина на клетки печени и другие метаболические эффекты мы рассмотрим ниже).

Структура и синтез.

Адреналин и норадреналин весьма близки по структуре (рис. 24), хотя норадреналин является не гормоном, а нейромедиатором, который освобождается в окончаниях симпатических нервов и действует на постсинаптические клетки. Дофамин - третий катехоламин, он также служит медиатором в нервных путях мозга. Дофамин - промежуточный продукт биосинтеза норадреналина и адреналина в мозговом веществе надпочечников и в нервных клетках (рис. 25). Предшественником синтеза катехоламинов является тирозин.
На первой стадии эта аминокислота окисляется до 3.4-диоксифенилаланина (ДОФА) с помощью фермента тирозингидроксилазы. Следующая стадия катализируется декарбоксилазой ароматических L-аминокислот (ДОФА-декарбоксилаза), которая декарбоксилирует ДОФА в 3.4-диоксифенилэтиламин (дофамин). Дофамин превращается в норадреналин дофамин-β-гидроксилазой. Завершающей стадией при образовании адреналина является метилирование S-аденозил-метионином, катализируемое фенилэтаноламин-М-метилтрансферазой (см. рис. 25) (Molinoff et al., 1971). У млекопитающих в период раннего эмбрионального развития эта трансфераза отсутствует. Концентрация ее повышается при введении одного из кортикостероидов, следовательно, система гипоталамус-аденогипофиз-кора надпочечников участвует в физиологической регуляции синтеза катехоламинов в мозговом веществе надпочечников.


Рис. 24. Структура основных катехоламинов (White et al., 1978)

Внутриклеточная локализация синтеза и инкреция адреналина.

При синтезе адреналина гидроксилирование тирозина и декарбоксилирование ДОФА в дофамин происходит в цитоплазме клеток мозгового слоя; затем дофамин поступает в гранулы, где он превращается в норадреналин, далее большая часть норадреналина покидает эти гранулы и метилируется в цитоплазме в адреналин. Последний поступает затем в другую группу гранул, где сохраняется до освобождения. Сигналом к освобождению содержимого гранул является поступление из преганглионарных волокон ацетилхолина и взаимодействие последнего с рецепторами хромаффинных клеток, приводящее их к локальной деполяризации. Последующее вхождение Са2+ в эти клетки промотирует выталкивание (путем экзоцитоза) содержимого гранул, а именно адреналина, АТФ и дофамин-β-гидроксилазы во внеклеточную жидкость и далее в систему циркуляции Мозговое вещество надпочечников содержит актин, миозин и тропонин С, которые вместе с микротрубочками обеспечивают выталкивание содержимого гранул.

Механизм действия адреналина.

Основной биохимический эффект действия адреналина - ускорение распада гликогена и выхода глюкозы в среду - был открыт Э. Сазерлендом более сорока лет назад. Его последующие исследования показали, что адреналин активирует гликоген-фосфорилазу, которая катализирует процесс расщепления гликогена до глюкозо-1-фосфата (Sutherland, 1972). На первой стадии, требующей присутствия АТФ и ионов Mg2+, адреналин связывается с рецепторными участками (адренорецепторами) на поверхности клетки. Это способствует образованию в клетке цАМФ (вторичного посредника) благодаря “включению” аденилатциклазы, которая связана с внутренней поверхностью клеточной мембраны. Концентрация цАТФ в цитозоле быстро достигает максимума, равного 10-6 М. цАТФ в свою очередь связывается с регуляторными субъединицами протеинкиназы, что приводит к высвобождению активных каталитических субъединиц протеинкиназы, которые посредством АТФ катализируют фосфорилирование неактивной дефосфорилированной формы киназы фосфорилазы с образованием активной фосфорилированной формы этого фермента. 

Рис. 25. Биосинтез катехоламинов. DBH-дофамин-β-гидроксилаза; AAD - декарбоксилаза ароматических аминокислот; ΡΝΤΜ - фенилэтаноламин-N-метилтрансфераза (Molinoff, Axelrod, 1971)

Активная киназа фосфорилазы, для функционирования которой необходимы ионы Са2+, фосфорилирует неактивную фосфорилазу b с помощью АТФ, что приводит к образованию активной фосфорилазы а. Последняя, в свою очередь, с большой скоростью расщепляет гликоген с образованием глюкозо-1-фосфата, который превращается далее в глюкозо-6-фосфат и затем в свободную глюкозу, поступающую в кровь (рис. 26). Несмотря на большое число стадий в описанном процессе, активность гликоген-фосфорилазы достигает пика уже через несколько минут после связывания адреналина рецепторами клеток печени.
Стадии процесса (см. рис. 26) можно рассматривать как каскад действия одних ферментов на другие, при котором один фермент активирует множество молекул следующего фермента. Так достигается большое и быстрое усиление поступающего сигнала (в данном случае от комплекса адреналин-адренорецептор); по некоторым оценкам, это усиление составляет примерно 25 млн раз! В результате, связывание лишь нескольких молекул адреналина адренорецепторами печени приводит к быстрому выбросу в кровь нескольких граммов глюкозы (Sutherland, 1972; Leheninger, 1982).
В мышцах нет глюкозо-6-фосфатазы, а повышение концентрации глюкозо-6-фосфата здесь приводит не к образованию свободной глюкозы, а к значительному увеличению скорости гликолиза, в ходе которого вырабатывается доступная для использования при мышечном сокращении АТФ и молочная кислота для последующих этапов энергетического метаболизма.
Дальнейшие исследования показали, что адреналин стимулирует распад гликогена в печени еще через один каскад усиления, параллельный тому, который описан выше. В этом втором каскадном процессе, который в определенных условиях оказывается преобладающим, роль вторичного внутриклеточного посредника играют ионы Са2+.
Норадреналин оказывает сравнительно небольшое влияние на углеводный метаболизм (White et al., 1978; Lleheninger, 1982).
Адреналин не только стимулирует распад гликогена, но одновременно тормозит его синтез из глюкозы в печени, что способствует главному эффекту - поступлению глюкозы в кровь. Это достигается путем фосфорилирования гликоген-синтетазы, которая в фосфорилированной форме является неактивной. Следовательно, цепь реакций, которая приводит к уменьшению гликоген-синтезарной активности, имеет тот же пусковой механизм, что и распад гликогена с образованием свободной глюкозы в крови.

“Аденилатциклазные” эффекты адреналина в различных органах и тканях связаны и с целым рядом других изменений в организме. Так, катехоламины обладают выраженной липидмобилизующей активностью, увеличивая в результате стимуляции липолиза освобождение из жировой ткани свободных жирных кислот, они повышают в крови уровень неэтерифицированных жирных кислот. Одновременно наблюдается увеличение потребления О2. Введение адреналина нормальным животным повышает также уровень холестерина и фосфоглицеридов в сыворотке крови и стимулирует обновление фосфоглицеридов в ткани сердца.

Рис. 26. Адреналин включает каскад усиления в клетках печени. Связывание нескольких молекул адреналина со специфическими рецепторами на поверхности клетки инициирует последовательность ферментативных реакций, в результате которых в кровь выбрасывается очень большое количество глюкозы (Sutherland, 1972)

Существенными результатами действия адреналина являются значительное повышение кровяного давления, обусловленное сужением артериол, увеличение частоты сердечных сокращений и минутного объема сердца. В умеренных дозах адреналин вызывает не сужение, а расщепление сосудов внутренних органов, увеличивая, следовательно, ток крови в них. Эффекты действия норадреналина (за исключением кровяного давления и содержания неэтерифицированных жирных кислот в крови) выражены слабее (White et al., 1978).