Стресс, старение и их коррекция - Реверсия центральных часов старения

Глава 24
РЕВЕРСИЯ “ЦЕНТРАЛЬНЫХ ЧАСОВ СТАРЕНИЯ”

Часы! Живет в нас бог, бесстрастный, беспощадный.
Он пальцем нам грозит, бормочет: - Не забудь!
Когда придет к концу твой недалекий путь,
В тебя тупая боль вопьется пьявкой жадной.
Шарль Бодлер, “Цветы зла”, 1860

Существует много свидетельств, что центральная программа старения существует и локализована в мозгу, точнее в одной из центральных областей мозга - гипоталамусе. Главная функция гипоталамуса заключается в координации и поддержании весьма сложного баланса биохимических и физиологических параметров организма - гомеостаза. Другая важнейшая роль гипоталамуса - программирование темпа развития организма от рождения до зрелости путем постепенного изменения гомеостаза в направлении, которое способствует процессам роста и репродукции. К сожалению, эти изменения не останавливаются в зрелости, когда, казалось бы, цель достигнута, но, по-видимому, продолжаются и далее, становясь таким образом важным фактором старения и патогенеза возрастных болезней (см. гл. 2). Другими словами, развивающаяся программа, управляемая гипоталамусом, становится программой старения, т.е. де факта — центральными часами старения (ЦЧС).

Как это часто бывает, в этой ситуации есть как негативная, так и позитивная сторона. Негативная - в том, что эта центральная программа, по-видимому, управляет или по крайней мере вносит вклад в процесс старения, будучи естественным и имманентным механизмом, присущим большинству, или, как минимум, млекопитающим животным. Позитивная - в том, что мы уже имеем значительное понимание того, как функционируют эти ЦЧС, и даже определенные представления о том, как замедлить их работу. Пока самым крупным достижением в понимании природы ЦЧС стала нейроэндокринная теория старения, развитая Владимиром Дильманом, видным российским ученым и врачом (Дильман, 1987; Dilman, 1994). Будучи лишь смелый гипотезой в 50-х, концепция ЦЧС стала хорошо разработанной теорией, обоснованной большим количеством исследований. Ключевое положение теории Дильмана состоит в том, что гипоталамус постепенно теряет чувствительность к гормональным и метаболическим сигналам обратной связи, поступающих от периферических органов и эндокринных желез, что вызывает существенные изменения в гомеостазе организма (мы обсуждали теорию В. Дильмана более подробно в гл. 2). Эти изменения в чувствительности гипоталамуса действуют как механизм ЦЧС, определяющий темпы развития организма и в последствии его старение.
Таблица 20
Некоторые гомеостатические изменения, связанные с ЦЧС

Лучшим критерием правильности любой теории является экспериментальная проверка предсказаний, сделанных на основе этой теории. Теория Дильмана предсказывала, что, если бы чувствительность гипоталамуса к сигналам обратной связи была восстановлена, “ход” ЦЧС был бы обращен вспять, ведя к большей продолжительности жизни и меньшему количеству возрастных болезней.  Именно это и наблюдалось в разнообразных исследованиях на животных. Когда грызуны получали лекарства, которые повышают чувствительность гипоталамуса к сигналам отрицательной обратной связи (например, депренил, L-дофа), у этих животных наблюдалось увеличение продолжительности жизни до 50% или даже больше. В настоящее время неизвестно, вызовет ли такие же драматические эффекты у людей улучшение чувствительности гипоталамуса с помощью фармакологических агентов. Однако известно, что у людей с возрастом также происходит потеря чувствительности гипоталамуса, и это означает, что их механизм функционирования ЦЧС, по-видимому, такой же, как и у других млекопитающих, включая крыс и мышей.
ЦЧС вызывают разнообразие изменения во многих системах организма. Так, наиболее важными из них, если говорить о продолжительности жизни и предотвращении болезней, являются изменения в использовании организмом энергии, как в обычном состоянии, так и при стрессе (табл. 20). Кроме того, ЦЧС, вероятно, частично ответственны за возрастное падение уровня некоторых гормонов “молодости”, особенно гормона роста и дегидроэпиандростерона (ДГЭА).
Исходя из современного понимания этой проблемы, стратегия обращения “хода” ЦЧС вспять должна быть основана на восстановлении чувствительности гипоталамуса к сигналам отрицательной обратной связи. Эти сигналы - уровень стероидов стресса, глюкозы, половых гормонов в крови и ряд других параметров. Кроме того, меры, которые способны изменить возрастные нарушения в использовании энергии и стресс-ответа организма, уменьшат также и негативное воздействие ЦЧС.

“ПАСПОРТ ЗДОРОВЬЯ”

 Как уже упоминалось, ЦЧС - программа в гипоталамусе, которая меняет “химию” нашего тела так, чтобы заставить его расти и созревать, а позже вносит вклад в его старение. Если бы такая программа не существовала, возрастное развитие рождающихся организмов было бы невозможно. Проблема состоит в том, что эта программа не “закрывается” в зрелости. Идеальный сценарий должен был бы позволять “часам” делать их работу в первые 20-25 лет жизни, а затем блокировать эту программу развития. Поскольку пока еще не существует возможности полностью остановить ЦЧС в зрелости, следует использовать способы замедления или даже временного обращения их влияния. Однако прежде чем приступить к таким действиям индивид должен иметь (хотя бы грубое) представление о своем биологическом возрасте (не путать с хронологическим), т.е. о том, как далеко ушли его (ее) “часы” от идеального пункта - от возраста 20-25 лет. Этот тест покажет, что, возможно, еще нет никакой потребности предпринимать что-либо, или, напротив, нельзя откладывать меры по улучшению здоровья.

Поскольку механизм ЦЧС - постепенная потеря чувствительности гипоталамуса к сигналам обратной связи, для оценки “биологического времени” на ЦЧС, необходимо послать такой сигнал гипоталамусу и измерить величину его ответа. Это действительно было исследовано на животных и в ряде случаев в клинической практике.

Например, дексаметазоновый тест используется, чтобы измерить реактивность гипоталамуса к сигналу отрицательной обратной связи от систем адаптации организма. Введение дексаметазона моделирует высокий уровень стероидов, который отмечен при стрессе. В норме (т.е. у молодых людей) дексаметазон заставил бы гипоталамус отвечать понижением производства кортикотропин регулирующего гормона (КРГ), который является активатором стресс-ответа. В результате чрезмерное производство стероидов стресса надпочечниками будет предотвращено. У пожилых людей, однако, гипоталамус часто не в состоянии соответственно отвечать на дексаметазон, показывая, что ЦЧС “отсчитали” уже много времени.
Измерение ответа гипоталамуса на дюжину или большее количество сигналов обратной связи обычно обеспечивает адекватную оценку “времени” на ЦЧС. К сожалению, этот подход непрактичен для широкого применения. В качестве альтернативного способа оценки состояния центральных часов, В. Дильман выдвигает концепцию “паспорта здоровья” (Дильман, 1987). Он обнаружил, что набор нескольких ключевых физиологических параметров, хорошо коррелирует со “временем” на ЦЧС. Этот набор был назван “паспортом здоровья”, потому что “хороший” паспорт здоровья указывает на высокие шансы более длительной жизни и свободы от дегенеративных болезней. Идеально паспорт здоровья лучше всего определить в 20-25 летнем возрасте и рассматривать его в дальнейшем в качестве нормы для данного человека. Мониторинг изменений в паспорте здоровья указал бы насколько “продвинулись” ЦЧС. Цель корректирующей стратегии состояла бы в том, чтобы поддерживать или восстанавливать показатели нормального паспорта здоровья, т.е. имевшие место в 25 лет.
В качестве основы паспорта здоровья Дильман предложил контролировать следующие показатели.

1. Вес и состав тела (% нежировой и жировой массы тела); относительное распределение жира в талии и на бедрах (центральное и периферийное распределение жира);
2. Уровень холестерина, ЛНП, ЛВП и триглицеридов (профиль липидов) в крови;
3. Толерантность к принятой per os глюкозе с одновременным измерением натощак уровня инсулина в течение 120 мин и степени гликозилирования гемоглобина (показатели метаболизма углеводов);
4. Уровень тиреотропного гармона (ТТГ) и Т3 в крови (интенсивность метаболизма);
5. Уровень фолликулостимулирующего (ФСГ) у женщин и тестостерона у мужчин в крови (индикаторы репродуктивного аспекта часов старения);
6. Внутриартериальное давление крови.

Приведенные выше основные параметры могут быть легко проверены у большинства людей. Отсутствие существенных изменений в паспорте здоровья указывает, что ЦЧС “продвигаются” в медленном темпе. Измерения основных параметров паспорта здоровья могут быть сделаны под руководством практически любого врача. Состав тела и распределение жировых отложений могут быть определены как обычным врачом, так и специалистом по рациональному питанию. Имеются и другие тесты, которые могут повысить точность определения темпа ЦЧС, такие как уровень ИФР-1 и ДГЭА сульфата в крови. Результаты всех испытаний сравниваются либо с вашими собственными показателями, когда вам было 25, или, если этого в наличии нет, то со среднестатистическими показателями для 25 летних людей. Чем больше различие, тем более позднее, к сожалению, время на ваших ЦЧС.

КАК ЗАМЕДЛИТЬ ЦЧС С ПОМОЩЬЮ РАЦИОНАЛЬНОГО ПИТАНИЯ И ОБРАЗА ЖИЗНИ?

Избегайте переедания.

Потребление избытка калорий, которое заканчивается ожирением, ускоряет старение несколькими путями. Избыточный вес в особенности является важным фактором ускорения ЦЧС, а ограничение потребления калорий замедляет их “ход”. По различным причинам, обсужденным ранее, такой подход не может быть в полной мере использован человеком. Основанный на сегодняшнем состоянии наших знаний и доступный для людей подход заключается в том, что количество потребляемых калорий должно быть совместимо с сохранением оптимального веса и состава тела, присущего молодому возрасту (см. гл. 22).
Мелатонин. Существуют данные, указывающие, что мелатонин может повышать чувствительность гипоталамуса к сигналам отрицательной обратной связи, в особенности, к уровню кортикостероидов и половых гормонов, и это означает, что мелатонин способствует реверсии ЦЧС. Это может объяснять некоторые из многих полезных эффектов этого гормона. (См. гл. 5, 26 с подробностями о пользе мелатонина для здоровья.)

Физические упражнения.

Физические упражнения не затрагивают ЦЧС непосредственно. Однако они помогают нейтрализовать некоторые негативные эффекты ЦЧС, которые сказываются на использовании организмом энергии. В частности, упражнения улучшают толерантность к углеводам, уменьшают избыток инсулина и повышают уровень ЛВП.

Хром.

Эффекты хрома подобны результатам физических упражнений. Он также повышает чувствительность тканей к инсулину, уменьшает содержание глюкозы в крови, выравнивает и улучшает профиль липидов, нейтрализуя таким образом некоторые негативные метаболические эффекты ЦЧС. Хром увеличивает продолжительность жизни у крыс. Физиологические эффекты хрома обусловлены в значительной степени его способностью повышать реактивность клеток к инсулину. Длительное культивирование пахотной земли может исчерпать запасы хрома в почве и, следовательно, уменьшать его содержание в пищевых продуктах. Кроме того, большинство методов приготовления пищевых продуктов приводит к потере до 80% его изначального содержания. Умеренный дефицит хрома может не проявляться клинически, но это положение широко распространено в Западных странах и может вносить вклад в развитие инсулин-независимого диабета и других возрастных болезней.
Большинство солей хрома плохо всасывается в желудочно-кишечном тракте и не имеют никакой биологической активности. Пиколинат и никотинат хрома относительно недороги, хорошо усваиваются организмом и могут использоваться как пищевые добавки. Большинство экспертов рекомендует 200 мкг этих препаратов в день. Большие дозы, особенно более 600 мкг в день, не рекомендуются, поскольку могут быть ядовиты.
Сохраняйте высоким уровень нейромедиаторов. Нейромедиаторы - соединения, которые передают в мозгу сообщения между нейронами. Эффективная связь между нейронами в мозгу требует определенного уровня нейромедиаторов. Низкий уровень нейромедиаторов связан с такими патологиями, как депрессия и болезнь Паркинсона. ЦЧС локализованы в гипоталамусе, который так же зависит от нейромедиаторов, как и остальные части центральной нервной системы. Если в гипоталамусе уменьшится уровень нейромедиаторов, то его чувствительность к сигналам обратной связи также будет уменьшаться. Результат - ускорение “хода” ЦЧС
Исследования на животных показывают, что лечение, повышающее уровень нейромедиаторов в гипоталамусе, увеличивает продолжительность жизни и уменьшает риск возрастных болезней, и наоборот - экспериментальное понижение уровня нейромедиаторов вызывает противоположный эффект.
У людей наиболее распространенное состояние, связанное с низким уровнем нейромедиаторов - депрессия, при которой в нескольких областях мозга, включая гипоталамус, их уровень существенно понижен. Такая ситуация, вероятно, ускоряет ЦЧС, а ослабление депрессии, обычно поднимающее уровень нейромедиаторов в мозгу, возможно, их замедляет. Интересно, что одним из наиболее часто повторяющихся результатов при исследовании долгожителей был высокий уровень эмоционального благополучия и превосходная способность преодолевать трудности, т.е. - прямая противоположность депрессии.
Один из путей дополнительной поставки нейромедиаторов в мозг - достаточное обеспечение организма их предшественниками. Например, аминокислоты фенилаланин и тирозин - предшественники для нейромедиаторов дофамина и норадреналина, тогда как триптофан и 5-гидрокситриптофан - для серотонина. Другие способы повышения уровня нейромедиаторов заключаются в блокировании вторичного поглощения нейромедиаторов нейронами и ингибированием моноамин оксидазы, фермента который разрушает нейромедиаторы. Наряду с многочисленными лекарствами, развивающими упомянутые положительные эффекты, вполне доступны естественные соединения, которые приводят к подобным результатам более мягким способом, так как имеют меньше побочных эффектов. Мы детально обсуждаем способы повышения уровня нейромедиаторов в мозгу в главах 7, 28.

Противодействие стрессу или уход от него.

Стресс - ведущий фактор в ускорении темпа ЦЧС. Стресс-ответ “запускается” гипоталамусом, т.е. той же самой частью мозга, в который функционируют ЦЧС. Всякий раз, когда гипоталамус должен поддерживать длительный стресс-ответ, его функция модулируется в сторону понижения чувствительности к сигналам обратной связи, что, по существу, является ускорением ЦЧС. Кроме того, большие количества СР, произведенные стрессом, могут повреждать нейроны гипоталамуса, еще более подталкивая вперед ЦЧС. Мы обсуждаем определенные способы борьбы со стрессом в главах 25, 29.

МЕДИКАМЕНТЫ, КОТОРЫЕ МОГУТ ЗАМЕДЛЯТЬ ЦЧС

Множество рекомендуемых медикаментов способно повысить чувствительность гипоталамуса к сигналам обратной связи и таким образом замедлить ЦЧС. У животных, эти лекарства вызывают существенное увеличение продолжительности жизни и отодвигают развитие дегенеративных болезней. Хотя ни одно из этих лекарств не было разработано в целях замедления старения, они успешно использовались для лечения многих заболеваний. Некоторые врачи, специализирующиеся в геронтологической медицине, регулярно предписывают эти лекарства своим пациентам.
Наша общая рекомендация состоит в том, чтобы использовать преимущественно естественные пищевые добавки для целей антистарения, нежели синтетические лекарства. Главная причина заключается в том, что вещества из естественных источников обычно вызывают меньшее количество побочных эффектов. Однако синтетические препараты могут в некоторых случаях оказывать более глубокое позитивное влияние на процесс старения, нежели их естественные альтернативы. Мы полагаем, что в настоящее время информации о терапии старения еще недостаточно, чтобы рекомендовать широкое использование синтетических препаратов. Весьма возможно, однако, что в будущем эти и другие лекарства станут стандартной составной частью терапии антистарения.
Ниже мы обсуждаем несколько лекарств, которые имеют достаточный потенциал, чтобы нейтрализовать влияние ЦЧС. Полагаем, что человек, серьезно заинтересованный в продлении жизни, должен знать весь набор средств, который может предложить современная наука. Однако необходимо иметь в виду, что эти лекарства могут вызвать серьезные побочные эффекты у людей с повышенной чувствительностью или при неправильном использовании. Ни одно из этих лекарств не должно использоваться без одобрения и внимательного наблюдения врача, компетентного в геронтологии и гериатрии. Также необходимо тщательно ознакомиться со всеми инструкциями, рекомендуемыми дозировками, побочными эффектами, предостережениями и риском, связанным с использованием этих лекарств. Некоторые люди обладают более высоким риском побочных эффектов, чем другие. Ваш доктор должен определить, является ли ваша медицинская история и текущее физическое состояние совместимыми с использованием того или иного лекарственного средства. Он должен также определить правильную дозировку для вас и контролировать ход лечения.

L-депренил.

Депренил - лекарственное средство с большим потенциалом антистарения. Оно увеличивает продолжительность жизни лабораторных животных даже при лечении, которое начинается на поздних этапах жизни. В одном исследовании депренил, введенный старым крысам, увеличил продолжительность их жизни на 34% (Oreland et al., 1986).
Депренил, по-видимому, воздействует на несколько механизмов старения сразу. Во-первых, он действует, ингибируя в мозгу фермент моноамин оксидазу В, что реализуется в более высоком уровне нейромедиаторов в гипоталамусе, и таким образом обратно “перематывает” ЦЧС. Во-вторых, он стимулирует антиоксидантную защиту в мозгу, увеличивая синтез супероксиддисмутазы, ключевого фермента, нейтрализующего свободные радикалы. Наконец, депренил стимулирует синтез мелатонина шишковидной железой.

Депренил увеличивает как продолжительность жизни, так и функциональную активность пациентов с болезнью Паркинсона.

L-дофа - предшественник нейромедиаторов дофамина и норадреналина. L-дофа подобен депренилу, который замедляет “ход’ ЦЧС, поднимая уровни этих нейромедиаторов в гипоталамусе. L-дофа заметно увеличивает продолжительность жизни лабораторных животных и восстанавливает репродуктивную функцию у старых самок крыс. L-дофа - также эффективно стимулирует механизм продукции гормона роста. Так, 0.5 г L-дофа увеличил уровень гармона роста (ГР) у здоровых людей старше 60 до уровня, свойственного молодым взрослым (Klatz et al., 1997). Во многих случаях L-дофа улучшает состав тела, увеличивая мышечную и сокращая жировую массу тела, повышает выносливость и двигательную координацию, а также является эффективным лекарственным средством при болезни Паркинсона.

Hydergine - лекарственное средство, обычно используемое при хроническом возрастном снижении когнитивной (познавательной) функции. Эти нарушения часто приписывают болезни Альцгеймера и другим типам деменции. Hydergine оказывает разнообразные влияния на мозг, включая стимуляцию белкового синтеза, увеличивая поставку кислорода и формирование межнейронных связей. Это лекарственное средство, по-видимому, работает, стимулируя производство нейромедиаторов - дофамина и норадреналина. Подобно L-дофа, hydergine стимулирует выделение гормона роста у людей всех возрастов. В нескольких исследованиях было показано, что hydergine улучшает обучаемость, память, познавательные способности и настроение. По-видимому, hydergine также повышает чувствительность гипоталамуса к сигналам обратной связи, т.е. способствует замедлению ЦЧС.

Phenytoin (Dilantin) оказался полезным, как было показано, при многих состояниях, включая эпилепсию, неврологические боли, депрессию, чувство беспокойства, язвы желудка, астму, снижение умственных способностей и даже облысение. Механизм его действия еще не понят полностью, но, возможно, связан со способностью phenytoin стабилизировать мембраны нейронов и таким образом балансировать деятельность ЦНС.
Существуют данные, что phenytoin помогает обратной “перемотке” ЦЧС путем повышения чувствительности гипоталамуса к сигналам обратной связи, и это ведет к обмену веществ и гормональному балансу, которые более присущи юному возрасту. В частности, phenytoin повышает уровень гормона роста, понижает уровень стероидов стресса и гонадотропинов, а также уменьшает избыток инсулина. Грызуны, которые подвергались воздействию phenytoin, жили дольше и имели более длинную репродуктивную фазу. У некоторых самок в состоянии менопаузы phenytoin восстановил репродуктивную функцию.