Поскольку транспорт и расположение катионов (таких как натрий, калий и кальций) и других веществ (таких как органические кислоты в почках и нейротрансмиттеры в нервной системе) играют большую роль в поддержании нормальной клеточной функции, то ингибирование их транспорта - важный механизм, посредством которого осуществляется действие препарата. К активному транспорту веществ через клеточные мембраны так же, как и к связыванию лиганда с его рецептором, применимы простые математические принципы, и, следовательно, концепция кривой доза - ответ может быть построена аналогично. Далее мы рассмотрим пути действия препарата посредством ингибирования транспортных процессов.
а. Диуретики
Действие многих диуретиков заключается в ингибировании реабсорбции натрия в почечных канальцах, хотя механизмы этого могут быть различными. Например, петлевые диуретики, фуросемид и буметанид (Bumetanide), действуют в восходящем конце петли Генле, ингибируя активную транспортную систему, известную как Na+/К+/С1 -ко-транспорт, осуществляющую транспорт натрия, калия и хлорида в одном направлении через клеточные мембраны. Калийсодержащий диуретик амилорид действует, ингибируя натриевые канальцы в дистальной части дистального извитого канальца. Тиазидные диуретики действуют, ингибируя Ка+/С1~-контранспортную систему в проксимальной части дистального извитого канальца. Хотя наиболее выраженное диуретическое действие сердечных гликозидов обусловлено увеличением сердечного выброса и, следовательно, увеличением тока крови, в некоторой степени оно определяется ингибированием почечной канальцевой Na+- К -АТФазы.
Однако механизм действия некоторых диуретиков отличен от прямого влияния на транспортные процессы. Например, спироно- лактонкомпетентный антагонист действия альдостерона на рецепторы в дистальном извитом канальце, а ацетазоламид - ингибитор фермента, ингибирующего действие карбоангидразы в проксимальных извитых канальцах.
б. Антагонисты кальция
Действие таких антагонистов кальция, как верапамил, дилтиазем и дигидропиридины (например, нифедипин), основано на ингибировании трансмембранного транспорта кальция через потенциал-управляющие канальцы в клеточных мембранах. Антагонисты кальция обладают различной специфичностью к кальциевым канальцам в различных тканях, и поскольку роль кальция в этих тканях столь многообразна, действие этих препаратов также различное. Наиболее важное - это антиаритмическое действие (верапамил) и сосудорасширяющее действие на периферические артериолы (нифедипин).
в. Инсулин
Одной из многочисленных способностей инсулина является его способность повышать внутренний ток глюкозы в клетки, что обусловлено действием рецепторов инсулина. Быстрое снижение содержания глюкозы в крови при коррекции гипергликемии у больных диабетом возможно лишь благодаря этому эффекту инсулина. Инсулин также вызывает избыточное поступление калия в клетку, вероятно, стимулируя Na+- К+-АТФазу, что в случае неотложного лечения гипергликемии инсулином может привести к гипокалиемии. Поэтому при лечении инсулином тяжелой гипергликемии в состав жидкостей для внутривенного вливания непременно должен входить калий.
г. Пробенецид
Пробенецид - это органическая кислота, производная бензойной кислоты. Основная задача пробенецида -снизить канальцевую секрецию пенициллина, чтобы таким образом задержать выведение препарата из организма и пролонгировать его терапевтическое действие. Пробенецид ингибирует транспорт органических кислот через эпителиальные барьеры и блокирует не только активную секрецию пенициллина в просвете почечных канальцев, но и активную реабсорбцию мочевой кислоты. В настоящее время он используется главным образом как средство, выводящее мочевую кислоту при лечении подагры, и иногда для снижения почечного клиренса пенициллинов или цефалоспоринов из крови. Это действие пробенецида имеет значение, например, при лечении инфекционных эндокардитов, хотя обычно это достигается простым увеличением дозы пенициллина.
д. Действие препаратов на калиевые канальцы
Калиевые канальцы в клеточных мембранах контролируют скорость вытекания калия из клеток, что ведет к стабилизации трансмембранного потенциала. Поэтому очевидно, что препараты, которые открывают калиевые канальцы, способствуют снижению вероятности активации клетки, в то время как препараты, закрывающие калиевые канальцы, ведут к повышению вероятности активации клетки.
К препаратам, открывающим калиевые канальцы, относятся релаксанты гладкой мускулатуры сосудов, такие как миноксидил и апрессин (используется для коррекции гипертензии). К средствам, закрывающим калиевые канальцы, относятся препараты сульфонил- мочевины, которые таким образом увеличивают высвобождение инсулина из β-клеток поджелудочной железы (используются в лечении развившейся формы диабета).