Метаболизм большинства лекарственных препаратов осуществляется в печени, хотя иногда этот процесс может происходить и в других органах и тканях организма. Так, метаболизм дитилина осуществляется в плазме, инсулина и витамина D- в почках, цитарабина, циклофосфана и других цитотоксических препаратов - в большинстве клеток, ацетилхолина и других иейромедиаторов - в синапсах и нервах.
Метаболизм препарата происходит в две фазы.
- Метаболизм I фазы включает в себя химическое изменение основной структуры препарата, такие как окисление, восстановление или гидролиз. Реакции окисления в дальнейшем подразделяются в соответствии с тем, осуществляются ли они посредством цитохромсвязанной смешанной функции оксидаз или нет. Примерами реакций в I фазе являются N-деметилирование диазепама до десметил- диазепама, активного метаболита с большой продолжительностью действия; окисление этанола до ацетальдегида; гидролиз лидокаина до токсических метаболитов моноэтилглицилксилидида и глицилксилидида.
- Метаболизм II фазы включает связывание, например сульфатирование, глюкуронидация, метилирование или ацетилирование. Связывание некоторых препаратов осуществляется без первоначальной трансформации в фазе I, в то время как другие перед процессом конъюгации подвергаются метаболизму фазы I. Конечный продукт конъюгации лучше растворим в воде и поэтому легче выводится из организма. Чаще всего конечные продукты фармакологически не активны. Примерами реакций фазы II являются: глюкуронидация парацетамола; N-ацетилирование гидралазина и новокаинамида; метилирование дезипрамина до его активного метаболита имипрамина. В некоторых случаях связанный продукт в дальнейшем может быть метаболизирован повторно. Например, эстрогены могут быть деконъюгированы в кишечнике и, после того как они выделятся через желчь, реабсорбируются.
Конечным результатом метаболизма препарата является инактивация, хотя в течение процесса могут быть образованы составляющие с фармакологической активностью. Существует три способа, которыми активность препарата может быть изменена в результате метаболизма.
Метаболизм фармакологически неактивного составляющего в фармакологически активное
Неактивный препарат, назначаемый ради известного эффекта его метаболита, называется «пролекарством». Причин для его использования достаточно много.
а. Измененная абсорбция
Пролекарство может абсорбироваться лучше, чем активный компонент, в который оно метаболизируется. Например, карфециллин и талампициллин - неактивные предшественники карбениниллина и ампициллина соответственно, они абсорбируются значительно лучше, чем активные препараты.
Однако если предполагается, что активность пролекарства должна проявиться в толстой кишке, то оно должно быть плохо абсорбируемым. Так, плохо абсорбируемый препарат сульфасалазин достигает толстой кишки, где гидролизируется кишечной флорой до месалазина (5-аминосалициловая кислота), терапевтически активного метаболита, и до сульфапиридина, который способствует проявлению неблагоприятного действия сульфасалазина. Когда был изучен этот метаболический путь, было создано безопасное пролекарство натрия диазосалицилат (олсалазин); оно гидролизируется в ободочной кишке на две молекулы месалазина, таким образом уводя от проблемы побочного действия сульфапиридина. Сам по себе месалазин хорошо абсорбируется, и поэтому его нельзя принимать перорально в традиционной форме дозирования; в связи с этим были разработаны особые энтеросолюбильные и рН-чувствительные формы дозирования месалазина как альтернативы использования пролекарства олсалазина.
б. Предупреждение неблагоприятного действия препаратов в желудочно-кишечном тракте
Замечено, что после применения талампициллина диарея наблюдается реже, чем после приема ампициллина, поскольку первый лучше абсорбируется и не вызывает столь значительных изменений бактериальной флоры толстого кишечника, как это происходит после применения ампициллина. Случаи желудочно-кишечных кровотечений реже после применения бенорилата, чем аспирина, поскольку прямое действие последнего в высоких концентрациях на слизистую оболочку желудка способствует возникновению эрозий желудка.
в. Улучшение распределения
Для того чтобы оказать терапевтическое действие при болезни Паркинсона, допамин должен поступить в головной мозг. Его предшественник L-дофа поступает в мозг, где и метаболизируется до допамина.
г. Случай
Например, терапевтическое действие карбимазола определяется его превращением в метимазол (мерказолил). Поэтому нет оснований отдавать какому либо препарату предпочтение в ежедневной терапии, однако в Великобритании всегда выбирают карбимазол, поскольку он был открыт первым.
Метаболизм фармакологически активного составляющего в другое активное составляющее
В некоторых случаях активные метаболиты препарата обладают такой же или большей фармакологической активностью, чем первоначальный препарат. Это такие препараты, как диаморфин (который быстро метаболизируется до морфина), фенацетин (который в связи со своим неблагоприятным действием на почки был заменен своим активным метаболитом парацетамолом) и некоторые бензодиазепины (диазепам и хлордиазепоксид, которые метаболизируются до темазепама и оксазепама, имеющих менее продолжительное действие).
Некоторые активные составляющие метаболизируются до токсических компонентов. Например, лидокаин (накопление токсических метаболитов которого лимитирует продолжительность терапии, проводимой лидокаином), фенитоин (основной метаболит которого может препятствовать дальнейшему метаболизму фенитоина), и изониазид (ацетилированные метаболиты которого гепатотоксичны, в результате чего повышается риск повреждения печени быстрыми ацетилатами).
Метаболизм до фармакологически неактивного составляющего
Это наиболее простой вид метаболической трансформации. Даже активные метаболиты обычно инактивируются перед выделением.
На печеночный (и другой) метаболизм препарата воздействуют следующие факторы.
а. Генетический
б. Другие препараты
в. Печеночный кровоток
Для некоторых препаратов с высоким коэффициентом экстракции (см. далее) небольшие изменения в печеночном кровотоке выражаются в значительном изменении уровня печеночного клиренса. В целом же такое действие имеет небольшое клиническое значение.
г. Болезни печени
Способность печени к метаболизму настолько велика, что поражение печени должно быть значительным, чтобы воздействовать на метаболизм препарата. Однако артериовенозное шунтирование при отсутствии значительного повреждения клеток печени может снижать метаболизм препарата.
д. Возраст
У лиц пожилого возраста метаболизм некоторых препаратов может быть снижен. Подобным же образом дети в возрасте до 6 мес, особенно недоношенные, в меньшей степени предрасположены к метаболизму некоторых препаратов, чем взрослые. В обоих случаях снижение метаболизма происходит вследствие уменьшения активности печеночных микросомальных ферментов, метаболизирующих препарат. Примером клинической значимости этого является действие хлорамфеникола у новорожденных. В печени новорожденных находится UDP-глюкуранилтрансфераза с низкой активностью, которая связывает хлорамфеникол. Новорожденные, таким образом, выделяют хлорамфеникол медленнее и могут страдать периферической сосудистой недостаточностью («серый синдром») при приеме хлорамфеникола в дозе, не токсичной для взрослых (из расчета на 1 кг массы тела).