Факторы непреднамеренного отбора в эпидемиологических исследованиях

УДК 616-036.22-07
В. И. Копанев, В. В. Власов (Ленинград)
ФАКТОРЫ НЕПРЕДНАМЕРЕННОГО ОТБОРА В ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ

В экспериментальных исследованиях сопоставление опытной и контрольной групп, различающихся только по действию изучаемого фактора, позволяет достаточно твердо констатировать, что развивающиеся в опытной группе патологические процессы являются следствием данного воздействия извне.
В эпидемиологических исследованиях ситуация является принципиально иной. Применительно к человеку недопустимо создавать случайные, по воле экспериментатора длительно действующие потенциально вредные производственные или иные условия. Можно только изучать состояние здоровья людей, реально испытывающих их воздействие. К сожалению, в таком случае делать выводы о причинной связи изучаемых явлений сложно, поскольку люди, составляющие опытную и контрольную группы, не выбраны случайно. В результате сравниваемые группы обычно различаются по каким-то другим, прошлым или настоящим, особенностям, которые могут быть истинными причинами обнаруженных различий в состоянии здоровья.
Одним из первых исследователей проблемы «естественного профессионального отбора» был Н. А. Вигдорчик [2]. Изучая состояние здоровья грузчиков, он показал, что у них существует специализация по тяжести переносимых грузов. Вопреки исходным ожиданиям оказалось, что паховые грыжи встречаются чаще не у лиц, переносящих самые тяжелые грузы, а у тех, кто переносит грузы относительно малой массы. Анализ анамнеза больных позволил сформулировать единственно верный вывод: не малые грузы чаще вызывают грыжи, а лица, имеющие грыжи, не занимаются переноской больших грузов. Если же грыжа образуется при переноске больших тяжестей, это значит, что лица со скрытой прежде предрасположенностью к данному заболеванию, переходят к переноске малых грузов или меняют профессию.
Далеко не все факты проявления селекции в формировании особенностей изучаемых профессиональных групп столь очевидны. Несмотря на формирование в последние годы общих представлений о феноменах селекции [12, 14], способы устранения при анализе данных «мешающих» (confounding) факторов (переменных) еще недостаточно разработаны, и в значительном числе современных исследований не удается уверенно ответить на вопрос о причинной связи изучаемых явлений. В количественном отношении лучше всего изучен так называемый «эффект здорового рабочего» [17]. Он состоит в том, что смертность у работающих снижена по сравнению со смертностью в популяции в целом. Это объясняется тем, что среди лиц, не занятых в производстве, высока распространенность хронических заболеваний, которые, с одной стороны, и являются причиной такой незанятости, а с другой — повышенной смертности. На рисунке приведены сведения о смертности в большой группе рабочих резиновой промышленности в сопоставлении с тем же показателем в популяции. Различие между ними достаточно велико: оно максимально в молодости, с годами уменьшается и в пенсионном возрасте может иметь различную выраженность в зависимости от группы работников и причины выхода на пенсию. 

Смертность в различных возрастных группах рабочих.
100 — уровень смертности в соответствующей возрастной группе популяции. Возраст ухода на пенсию 65 лет. По [17] с изменениями.
По оси ординат — уровень смертности; по оси абсцисс — возраст, годы.

Очевидно, что если на предприятиях существуют вредные для здоровья условия, то «эффект здорового рабочего» может маскировать повышенные заболеваемость и смертность.
Различие в смертности, затрудняющее сопоставление данных по работающим и популяции, видимо, может быть компенсировано посредством определенного коэффициента. Предложено, например, уменьшать популяционный показатель, используя коэффициент 0,9 [11]. Столь простой выход из ςиτyaции привлекателен, но, к сожалению, далеко не универсален. Эффект зависит от возраста и, очевидно, от причины смерти [9]. В ситуации, когда «естественный» отбор дополняется организованным профессиональным отбором, величина «эффекта здорового рабочего» может возрасти как для смертности в целом, так и для отдельных причин смерти. Например, для бывших военнослужащих-американцев, участвовавших во второй мировой войне, смертность от всех причин в 1947—1951 гг. составила только 0,738 от популяционной с соответствующей поправкой на возраст, а от туберкулеза — лишь 0,2. Считается, что работа летчиков опасна для здоровья, поскольку сопряжена с высокой вероятностью происшествий, ответственностью, систематическими психическими стрессами и рядом специфических профессиональных факторов. Существуют данные о повышенной заболеваемости среди летного состава отдельными болезнями [1, 4]. Вместе с тем известно, что к летному обучению допускаются лица, прошедшие строгий отбор по состоянию здоровья. В период работы летный состав имеет хорошее экономическое и специальное медицинское обеспечение. Труд летчиков высоко оценивается обществом. Поэтому не удивительно, что ряд заболеваний у них встречается реже и в более позднем возрасте, а продолжительность жизни (при исключении смертельных исходов в связи с боевыми действиями и летными происшествиями) выше, чем в популяции [16]. Таким образом, на основе существующих данных однозначно решить вопрос о влиянии условий летного труда на состояние здоровья не представляется возможным.
Наиболее ярким примером невозможности взвесить и полностью устранить эффект селекции в изучении вредного воздействия является проблема влияния курения на состояние здоровья. С одной стороны, хорошо показано, что курение ассоциируется с повышенной вероятностью развития многих заболеваний и смерти. С другой стороны, известно, что курят не случайно взятые из популяции люди, а лица, которые в силу каких-то до конца еще не выясненных причин подвержены этому. Они отличаются целым рядом других признаков: имеют ниже образование и доход, употребляют больше алкоголя, имеют неблагоприятные психологические особенности, в том числе для них не характерно сберегающее здоровье поведение [8]. Поэтому, строго говоря, неверно сравнивать заболеваемость и смертность курящих и некурящих, ограничиваясь только этим.
Одним из простых способов получить более надежные сведения о причинной связи заболеваний с изучаемым внешним воздействием является изучение зависимости частоты, тяжести заболеваний от величины изучаемого воздействия. Если полагать, что явления селекции однородны для участков, цехов с разной интенсивностью воздействия среды, то повышение частоты заболеваний с увеличением такого воздействия достаточно однозначно свидетельствует о причинной связи. Но и этот подход не гарантирует от ошибок, поскольку основывается на предположении о равенстве эффектов селекции, что требует доказательств.

Легко, например, показать, что с количеством выкуриваемых сигарет увеличивается заболеваемость и смертность, но вместе с этим соответственно изменяются и перечисленные другие признаки. Даже самый веский аргумент — снижение заболеваемости и смертности у лиц, прекративших курить,— оказывается неубедительным, поскольку установлено, что лица, бросающие курить, задолго до этого уже отличаются меньшей интенсивностью курения и рядом других благоприятных особенностей [10]. Таким образом, существующие данные не позволяют однозначно трактовать ассоциацию курения — одной из наиболее изученных проблем — с повышенной смертностью как причинно-следственную связь. Не исключено, что по крайней мере частично курение и повышенная смертность являются следствием некоторой общей внутренней предрасположенности людей (конституциональная гипотеза) [8].
К счастью, ситуация далеко не всегда столь сложна. Во многих случаях удается найти опущенное в анализе дополнительное условие, которое действительно определяет изучаемые различия в заболеваемости. Так, анализ снижения заболеваемости и смертности от ишемической болезни сердца (ИБС) в Мехико по мере увеличения высоты местности над уровнем моря позволил установить, что в районах, расположенных выше, живут преимущественно лица испанского происхождения, у которых распространенность ИБС ниже в любых условиях [7]. Следовательно, нет исчерпывающих оснований связывать заболеваемость ИБС именно с высотой местности.
Другим распространенным эффектом селекции является «эффект здорового мигранта». В ряде исследований показано, что хотя серьезные изменения в условиях жизни, переезды, смена профессии ассоциируются с повышенной заболеваемостью, в экономически развитых странах переезды из страны в страну, смена мест учебы и проживания не сопровождаются ухудшением состояния здоровья. Более того, у таких мигрантов наблюдается сниженная заболеваемость [12]. Эффект объясняется тем, что мигранты оказываются исходно наиболее здоровыми, социально обеспеченными и хорошо адаптированными в обществе людьми. Очевидно, что экстраполировать этот вывод на все условия миграции не следует. Нередко группу мигрантов составляют люди, которые не смогли достичь желаемого статуса в привычной среде, в родных местах. Для таких людей, составляющих, по-видимому, значительную долю лиц, осваивающих новые территории с неблагоприятными климатическими условиями, заболеваемость и смертность могут оказаться повышенными [5, 12]. С одной стороны, эта заболеваемость обусловливается неблагоприятными условиями жизни (не только природными, но и социальнопсихологическими: отсутствием поддержки со стороны близких, оторванностью от корней), а с другой — селекцией. Поэтому упрощенный подход к проблемам адаптации мигрантов — противопоставление высокой цене адаптации высокой платы за работу — приводит к худшим результатам, чем комплексное решение социальных и бытовых проблем [5, 6]. Таким образом, селекция способна как маскировать, так и преувеличивать патогенный эффект внешних условий.
Селекционным ошибкам подвержены наши представления как о механизмах, обусловливающих уровень заболеваемости, так и о самом уровне заболеваемости. Например, предполагается, что психологическая поддержка позволяет субъекту лучше противостоять жизненным стрессам. Но, с другой стороны, поддержка может быть не причиной сниженного риска болезней, а проявлением селекции: возможно, что психологической поддержки способны добиться и ощущают ее преимущественно здоровые, социально компетентные субъекты.
Заболеваемость регистрируется всегда в некоторых определенных условиях медицинского обеспечения. Изменение этих условий влияет на выявление заболеваний. Так, при профилактических обследованиях всегда выявляются неизвестные до этого обследуемым и врачам заболевания. Работники, подвергающиеся профессионально вредным воздействиям, чаще и глубже обследуются и уже потому у них чаще выявляются заболевания [3].

Выше преимущественно рассматривались примеры селекции, полученные в эпидемиологических исследованиях специфического типа, когда сопоставляется заболеваемость групп, различающихся по контакту с интересующим исследователя фактором внешней среды, или частота такого контакта у здоровых и больных определенной болезнью людей. Такие исследования могут быть ретроспективными (исследуется заболеваемость или контакт с изучаемым фактором в прошлом), поперечными (сопоставляется текущее состояние здоровья и текущий контакт с изучаемым фактором) или проспективными (продольными, т. е. исследуется заболеваемость в течение какого-то срока после выделения исследуемых групп по силе воздействия исследуемого фактора). Очевидно, что поскольку формирование групп не случайно, феномены селекции неизбежны при любой форме исследования. Поэтому надежность результатов будет обеспечена совершенствованием организации исследования — систематическим учетом всех факторов, способных влиять на изучаемые признаки. Ранее для этих целей широко использовалась процедура подбора контрольной группы путем выбора пары к каждому случаю в исследуемой группе (matching, например, при изучении влияния профессиональных вредностей на заболеваемость — по полу, возрасту, образованию, стажу). Эта сложная методика оказалась почти недоступной при одновременном учете многих факторов. Постепенно она вытесняется более современными методами вычислительного анализа, широко доступными теперь, когда применяются ЭВМ [18].
Высокая вероятность селекционных ошибок в подобных исследованиях заставляет некоторых специалистов подвергать сомнению принципиальную возможность получения доброкачественных данных о причинах заболеваний и апеллировать только к контролируемым продольным исследованиям, которые при надлежащей организации являются уникальным методом. Несмотря на высокую стоимость, они получают все более широкое распространение, и с их помощью получены обильные, самые убедительные и важные результаты [7]. Вместе с тем продольная форма исследования не избавляет от влияния сопутствующих факторов, а применительно к редким заболеваниям просто невозможна по экономическим соображениям. Поэтому мы никогда не можем быть уверены в том, что учли все возможные факторы такого рода. Никакое одно, даже самое надежное исследование не может дать исчерпывающего ответа на вопрос о причине болезни.
Решить, является ли статистическая ассоциация некоторого условия и болезни проявлением причинной связи или следствием действия других, вторичных факторов, можно только на основе анализа данных, полученных в совокупности различного рода исследований. Основными признаками причинной зависимости являются следующие: 1. Статистическая ассоциация сильна¹. 2. Ассоциация надежна и воспроизводима в различных условиях. 3. Вызываемая воздействием патология достаточно специфична по месту поражения и его характеру. 4. Возникновение патологии по времени следует за воздействием. 5. Существует градиент частоты и выраженности патологии в соответствии с величиной воздействия. 6. Зависимость биологически объяснима. 7. Предполагаемые объяснения не противоречат существующим знаниям. 8. Экспериментальное вызывание и профилактика патологии эффективны [15]. Очевидно, что ни один из этих признаков не является достаточным и необходимым сам по себе. Лишь использование всего набора критериев применительно ко всем имеющимся данным и прежде всего учет факторов, определяющих избирательное формирование изучаемых групп людей, позволяет надежно оценивать данные эпидемиологических исследований.

ЛИТЕРАТУРА

1. Вавилов Μ. П., Удалов Д. Ю. // Воен.-мед. журнал — 1981.— № 1.— С. 53—55.
2. Вигдорчик Н. А. Естественный профессиональный отбор с точки зрения профессиональной гигиены.— Л., 1928.
3. Власов В. В. Эффективность диагностических исследований.— М., 1988.
4. Вядро М. Д. // Воен.-мед. журн.— 1974.— № 2.— С. 53—55.
5. Казначеев В. //. Очерки теории и практики экологии человека.— М., 1983.
6. Медведев В. И. // Физиология человека.— 1975.—Т. 1. № 1.—С. 27—35.
7. Buechley R. W., Key С. R., Morris D. L. et al. // Amer. J. Epidem.— 1979.— Vol. 109, N 6.— P. 663—666.
8. Burch P. R. //Med. Hypoth.— 1981.— Vol. 7. № 12.—P. 1461 — 1470; 1982.— Vol. 9,№ 3.— P. 293—306.
9. Enterline P. E.// J.  occup. Med.— 1975.— Vol. 17, № 2.— P. 127—128.
10. Friedman G. D., Siegelaub A. B., Dales L. G., Seltzer С. C. // J. chronc. Dis.— 1979.— Vol. 32, № 1—2,—P. 175—190.
11. Goldsmith J. P. // J. occup. Med.— 1975.— Vol. 17, № 2.— P. 126—127.
12. Graham S., Graham-Tomasi R. // Amer. J. Epidem.— 1985.— Vol. 122, № 4.— P. 553— 558.
13. Hanbook of Longitudinal Ressearch/Ed. S. A. Mednick et al.— New York, 1984.
14. Hernberg S. // Scand. J. Work environm. Hlth.— 1980,— Vol. 6, № 3.—P. 163—169.
15. Hill А. В. II Proc. roy. Soc. Med.— 1965.— Vol. 58.— P. 295—300.
16. Mac Intyre N. R., Mitchell R. E., Oberman A. et al.//Aviat. Space environm. Med.— 1978,—Vol. 49, N 9.—P. 1120—1122.
17. McMichael A. J. // J. occup. Med.— 1976.— Vol. 18, № 3.— P. 165—168.
18. Statistical Methods in Cancer Research / Ed. N. E. Breslow, N. E. Day.— Lyon, 1980.

¹ Важно отметить, что сила ассоциации, ее размер не могут быть оценены по критерию достоверности различия или достоверности корреляции. О величине ассоциации говорят величины различий частот, величины специальных коэффициентов согласия, например коэффициента каппа или коэффициента корреляции [3].